奥拉帕尼/奥拉帕利(Olaparib)的作用靶点以及作用原理

奥拉帕利是一种抗肿瘤药物，属于聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制剂的一种。PARP是一类参与DNA损伤修复的酶，它可以将ADP-核糖基团转移给靶蛋白，形成聚ADP-核糖化（PARylation）的修饰，从而调节各种细胞过程，如转录、细胞周期、凋亡等。PARP家族有17个成员，其中PARP1、PARP2和PARP3是DNA依赖性的PARP，主要参与单链断裂（SSB）的修复。

奥拉帕利的作用靶点主要是PARP1和PARP，它可以与这两种酶的催化结构域结合，阻止它们与NAD+结合，从而抑制PARP的活性。奥拉帕利的作用原理主要是利用肿瘤细胞的DNA修复缺陷，导致其DNA损伤积累，最终引发细胞死亡。这种作用原理被称为“合成致死”。

具体来说，正常细胞在遭受DNA损伤时，可以通过多种途径进行修复，如碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）、同源重组修复（HR）和非同源末端连接修复（NHEJ）等。其中，HR是修复双链断裂（DSB）的主要途径，它需要BRCA1和BRCA2等蛋白的参与，能够保持DNA的序列完整性。而PARP主要参与SSB的修复，它可以识别并结合到DNA的断裂处，触发PARylation反应，招募并激活其他修复因子，如XRCC1、DNA ligase III、DNA polymerase β等，完成BER过程。

然而，一些肿瘤细胞由于基因突变或表达沉默，导致HR途径受损，不能有效修复DSB8。这些肿瘤细胞通常依赖于其他修复途径，如BER，来维持基因组稳定性。如果这时使用奥拉帕利抑制PARP的活性，阻断BER途径，那么肿瘤细胞就会面临更多的DNA损伤，甚至在复制过程中，SSB会转化为DSB，造成更严重的后果。由于肿瘤细胞缺乏有效的HR途径，无法修复这些DSB，最终导致细胞凋亡或老化。而正常细胞由于具有完整的HR途径，可以修复DSB，从而避免了奥拉帕利的毒性作用。

因此，奥拉帕利的作用靶点是PARP1和PARP2，它通过抑制这两种酶的活性，阻断BER途径，使得肿瘤细胞的DNA损伤无法修复，从而实现对肿瘤细胞的选择性杀伤。奥拉帕利的作用原理是利用肿瘤细胞的HR修复缺陷，导致其DNA损伤积累，最终引发细胞死亡。这种作用原理被称为“合成致死”