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奥拉帕尼/奥拉帕利(Olaparib)的作用靶点以及作用原理

发布日期:2024-02-02 浏览次数:

奥拉帕尼/奥拉帕利(Olaparib)的作用靶点以及作用原理
奥拉帕利是一种抗肿瘤药物,属于聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)抑制剂的一种。PARP是一类参与DNA损伤修复的酶,它可以将ADP-核糖基团转移给靶蛋白,形成聚ADP-核糖化(PARylation)的修饰,从而调节各种细胞过程,如转录、细胞周期、凋亡等。PARP家族有17个成员,其中PARP1、PARP2和PARP3是DNA依赖性的PARP,主要参与单链断裂(SSB)的修复。

奥拉帕利的作用靶点主要是PARP1和PARP,它可以与这两种酶的催化结构域结合,阻止它们与NAD+结合,从而抑制PARP的活性。奥拉帕利的作用原理主要是利用肿瘤细胞的DNA修复缺陷,导致其DNA损伤积累,最终引发细胞死亡。这种作用原理被称为“合成致死”。

具体来说,正常细胞在遭受DNA损伤时,可以通过多种途径进行修复,如碱基切除修复(BER)、核苷酸切除修复(NER)、错配修复(MMR)、同源重组修复(HR)和非同源末端连接修复(NHEJ)等。其中,HR是修复双链断裂(DSB)的主要途径,它需要BRCA1和BRCA2等蛋白的参与,能够保持DNA的序列完整性。而PARP主要参与SSB的修复,它可以识别并结合到DNA的断裂处,触发PARylation反应,招募并激活其他修复因子,如XRCC1、DNA ligase III、DNA polymerase β等,完成BER过程。

然而,一些肿瘤细胞由于基因突变或表达沉默,导致HR途径受损,不能有效修复DSB8。这些肿瘤细胞通常依赖于其他修复途径,如BER,来维持基因组稳定性。如果这时使用奥拉帕利抑制PARP的活性,阻断BER途径,那么肿瘤细胞就会面临更多的DNA损伤,甚至在复制过程中,SSB会转化为DSB,造成更严重的后果。由于肿瘤细胞缺乏有效的HR途径,无法修复这些DSB,最终导致细胞凋亡或老化。而正常细胞由于具有完整的HR途径,可以修复DSB,从而避免了奥拉帕利的毒性作用。

因此,奥拉帕利的作用靶点是PARP1和PARP2,它通过抑制这两种酶的活性,阻断BER途径,使得肿瘤细胞的DNA损伤无法修复,从而实现对肿瘤细胞的选择性杀伤。奥拉帕利的作用原理是利用肿瘤细胞的HR修复缺陷,导致其DNA损伤积累,最终引发细胞死亡。这种作用原理被称为“合成致死”

 


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