KRAS G12C 抑制剂：索托拉西布（Sotorasib）治疗KRAS突变非小细胞肺癌临床数据如何？

Sotorasib 是一种口服共价 KRAS G12C 抑制剂，可不可逆且选择性地与 KRAS G12C 蛋白 2 上小口袋中的突变半胱氨酸结合，将 KRAS G12C 突变蛋白锁定在非活性状态，从而在不影响野生型 KRAS的情况下阻止致癌信号传导。

它于 2021 年 5 月获得 FDA 的监管批准，并于 2022 年 1 月获得欧洲药品管理局的监管批准，用于治疗接受过至少 1 线全身治疗的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 患者。sotorasib 的推荐剂量为 960 mg（8 片 120 mg 片剂），口服，每日一次。对于无法耐受的毒性，剂量可以减少到每天480毫克或240毫克。sotorasib 与胃酸还原剂联合给药可降低 sotorasib 浓度，这可能会降低 sotorasib 的疗效。

因此，sotorasib与质子泵抑制剂的联合给药，H2应避免使用受体拮抗剂或抗酸剂。如果不能避免与酸还原剂共同给药，则应在药物前 4 小时或后 10 小时给药。sotorasib 与强 CYP3A4 诱导剂共同给药可降低 sotorasib 浓度，这可能会降低 sotorasib 的疗效。sotorasib 与 P-糖蛋白底物（如地高辛）合用可增加血浆中 P-糖蛋白底物的浓度，这可能会增加不良反应。因此，应避免将sotorasib与强CYP3A4诱导剂和P-糖蛋白底物共同给药。

索托拉西布临床数据

 Hong及其同事报告了1期CodeBreak 100临床试验（NCT03600883）的结果，这是一项开放标签的多中心研究，用于治疗KRAS G12C突变转移性实体瘤患者的深度预处理。在扩展队列中，Sotorasib 每天口服一次，剂量为 960 mg。没有报告与sotorasib治疗相关的剂量限制性毒性或死亡。在包含59例患者的NSCLC亚组中，32%的患者确认了客观缓解（完全或部分缓解），88%的患者获得了疾病控制（客观缓解或疾病稳定）。中位PFS为6.3个月。56.7% 的患者报告了治疗相关不良事件 （TRAE），11.6% 的患者报告了 3 级或 4 级 TRAE。最常见的 3 级 TRAE 是胃肠道（恶心，1.6%，腹泻，3.9%）和肝脏（转氨酶升高，7%）。药代动力学分析表明，sotorasib的半衰期约为5.5小时。 

Skoulidis及其同事发表了CodeBreak 100研究的2期扩展队列的疗效结果，其中包括126例KRAS G12C突变预处理的晚期NSCLC患者。sotorasib 的活性特征在这一较大的人群中得到证实，客观缓解率 （ORR） 为 37%，疾病控制率为 80.6%，中位缓解持续时间为 11.1 个月。中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月（95%CI，10.0至不可评估）。CodeBreak 100 研究的两年随访数据在 2022 年美国癌症研究协会年会上公布。

在这项更新的分析中，包括 174 例 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 患者，1 年和 2 年生存率分别为 50.8% 和 32.5%。生物标志物分析显示，sotorasib 活性与 PD-L1 表达或 STK11 共突变状态无关。在 104 例评估 STK11、KEAP1 或 TP53 基因共发突变的患者中，STK11 突变/KEAP1 野生型肿瘤的缓解率为 50%，STK11 突变/KEAP1 突变肿瘤的缓解率为 23%，STK11 野生型/KEAP1 突变肿瘤的缓解率为 14%。 

最近，在2022年欧洲肿瘤内科学会大会上公布了随机3期CodeBreak 200研究（NCT04303780）的初步分析，该研究比较了sotorasib与多西他赛在预先治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中的疗效。所有 345 名入组患者均已进展至铂类化疗和检查点的一线治疗抑制剂，并按 1：1 的比例随机分配接受 sotorasib 或多西他赛。该研究达到了其主要终点，即中位PFS有统计学意义的改善（5.6个月 vs. 4.5个月;心率，0.66;P=.002）。索托拉西布组的1年PFS为24.8%，多西他赛组的1年PFS为10.1%，而ORR分别为28.1%和13.2%。两组患者的OS无显著差异，超过三分之一的患者在疾病进展时经历了从化疗到sotorasib的交叉。安全性可控，多西他赛组的3级或更高毒性发生率高于索托拉西布组（分别为33.1%和40.4%）。

最常见的 3 级或更高毒性是腹泻 （11.8%）、丙氨酸氨基转移酶升高 （ALT;7.7%） 和天冬氨酸氨基转移酶升高 （AST;5.3%），而疲劳 （6%）、中性粒细胞减少症 （8.6%） 和发热性中性粒细胞减少症 （5.3%） 在多西紫杉醇组中更常见。对于患者报告的结局，与多西他赛相比，索托拉西布的总体健康状况、身体机能和癌症相关症状恶化的时间明显延迟。

这些数据支持将sotorasib作为携带KRAS G12C突变的预治疗患者的新标准治疗，尽管缺乏生存数据凸显了为该靶点开发更多新组合和疗法的必要性。Sotorasib 目前正在 1/2 期 CodeBreak 100/101 研究的初治队列以及 2 期前瞻性 CodeBreak 201 研究 （NCT04933695） 中作为一线单药进行研究。

不良事件和监测。

在 CodeBreak 100 试用版中，最常见的TRAE是腹泻（31.7%）、恶心（19.0%）、转氨酶炎（ALT/AST增加15.1%）和疲劳（11.1%）。TRAEs导致22.2%的患者调整剂量，7.1%的患者停止治疗。导致剂量调整的最常见 TRAE 是腹泻、转氨酶、血液碱性磷酸酶水平升高和恶心。因此，服用 sotorasib 的患者应在开始治疗前进行肝功能检查（ALT、AST 和总胆红素），然后在治疗的前 3 个月每 3 周进行一次检查，然后每月一次或根据临床指征进行检查，对发生转氨酶炎和/或胆红素升高的患者进行更频繁的检查。

此外，间质性肺病 （ILD） 或肺炎是一种罕见但严重的 TRAE，发生在约 1.6% 的患者中。因此，应监测服用 sotorasib 的患者是否有新的或恶化的肺部症状，并且对于发生 ILD/肺炎的患者，应永久停用 sotorasib。