KRAS G12C 抑制剂：阿达格拉西布（MRTX849）在治疗KRAS突变非小细胞肺癌的临床数据如何？

Adagrasib （MRTX849） 是一种口服共价 KRAS G12C 抑制剂，可不可逆地与 KRAS G12C 中的突变半胱氨酸结合，并将突变 KRAS 蛋白锁定在其非活性状态，从而阻止下游信号传导而不影响野生型 KRAS 蛋白。

2022年12月，adagrasib被FDA批准用于治疗晚期或转移性KRAS G12C突变的NSCLC。Adagrasib 以 600 mg 口服，每日两次;如果需要，剂量可以减少到400mg，每日两次或600mg，每日一次。应避免同时使用adagrasib与P-糖蛋白底物或任何可能延长QTc间期的药物。

如果无法避免同时使用，则应在患者接受 adagrasib 治疗期间使用心电图和电解质监测进行心脏监测。 如果 QTc 间期大于 500 ms 或相对于基线的变化大于 60 ms，则应保留 Adagrasib。Adagrasib 是一种 CYP2C9 和 CYP2D6 抑制剂和 CYP3A4 底物。应避免同时使用adagrasib与强CYP3A抑制剂，直到adagrasib浓度达到稳定状态（约8天后）。应避免将adagrasib与强CYP3A诱导剂，敏感的CYP3A底物或敏感的CYP2C9或CYP2D6底物同时使用。

Adagrasib （MRTX849）临床数据

 KRYSTAL-1（NCT03785249）是首个报告adagrasib安全性和有效性的人体研究，这是一项针对25名KRAS G12C突变实体瘤患者的多中心1期研究。中位随访19.6个月后，15例接受600mg治疗的NSCLC患者中有8例（53.3%）每天两次，确认部分缓解。中位缓解持续时间为16.4个月（95%CI，3.1至不可估计），中位PFS为11.1个月。最常见的TRAE是恶心（80.0%）、腹泻（70.0%）、呕吐（50.0%）和疲劳（45.0%）。最常见的严重TRAE是疲劳（15.0%）。在 KRYSTAL-1 的 NSCLC 2 期队列中，

116例KRAS G12C突变预处理NSCLC患者接受治疗。ORR为42.9%，中位缓解持续时间为8.5个月，中位PFS为6.5个月（95%CI，4.7-8.4）。中位随访时间为15.6个月，中位OS为12.6个月（95%CI，9.2-19.2）。97.4% 的患者发生 TRAE，44.8% 的患者发生 3 级或更高级别的 TRAE，6.9% 的患者发生 TRAE，导致停药。

探索性生物标志物分析显示，不同PD-L1表达水平的ORR相似。STK11、KEAP1、TP53 和 CDKN2A 同时发生改变的患者的 ORR 分别为 40.5%、28.6%、51.4% 和 58.3%，在具有 KEAP1 共突变的肿瘤中反应率最低。目前正在进行一项 3 期研究，比较 adagrasib 与多西紫杉醇单药治疗预先治疗的 NSCLC 患者 （NCT04685135）。Adagrasib作为一线治疗药物也在1/2期KRYSTAL-1研究（NCT03785249）的队列中进行研究。

不良事件和监测

在 KRYSTAL-1 研究中，最常见的 TRAE 是腹泻 （62.9%）、恶心 （62.1%）、呕吐 （47.4%）、疲劳 （40.5%）、ALT 升高 （27.6%）、血肌酐升高 （25.9%） 和 AST 升高 （25.0%）。共有 52 例患者 （44.8%） 患有 3 级或更高级别的 TRAE;最常见的是疲劳、恶心、ALT 升高（各 4.3%）和 AST 升高（3.4%）。报告了两起 5 级死亡事件（1 例心包积液病史患者的心力衰竭和 1 例肺出血）。51.7%的患者使用TRAEs导致剂量减少，61.2%的患者出现剂量中断;最常见的原因是胃肠道相关事件、ALT 和 AST 增加以及疲劳。ILD/肺炎发生率为 4.1%（首次发病的中位时间为 12 周）。

对于开始使用adagrasib治疗的患者，应在adagrasib开始之前进行肝功能检查，并在3个月后每月进行一次，并根据临床指征进行。当转氨酶升高时，评估其他潜在的促成因素很重要，例如饮酒、对乙酰氨基酚、其他药物和医疗状况。在肝毒性更显著的情况下，可以考虑用糖皮质激素治疗。