Divarasib 联合西妥昔单抗在 KRAS G12C 阳性 CRC 患者中显示出可控的安全性和有希望的活性

KRAS G12C 突变与结直肠癌 （CRC） 患者的总生存期较差有关。目前 KRAS G12C 阳性晚期 CRC 的一线标准治疗包括基于伊立替康、奥沙利铂和/或卡培他滨的 5-FU 化疗，但受到低肿瘤特异性选择性和全身毒性的限制。目前正在研究几种KRAS G12C抑制剂，包括sotorasib、adagrasib和divarasib，作为单一药物以及与EGFR抑制剂联合使用。

在一项正在进行的Ib期研究中，divarasib联合西妥昔单抗显示出可控的安全性和良好的临床活性。根据Peter MacCallum癌症中心的Jayesh Desai博士和澳大利亚维多利亚州墨尔本墨尔本大学肿瘤学系的Jayesh Desai博士，首尔国立大学医院和首尔国立大学癌症研究所的Sae-Won Han，在divarasib中加入西妥昔单抗证明抗肿瘤活性的进一步改善可能代表了克服KRAS G12C抑制剂耐药性的有效策略， 韩国，以及GO42144研究者和研究小组的研究人员，他们于 2023 年 12 月 5 日在《自然医学》上发表了研究结果。

致癌性 KRAS G12C 突变见于 4% 的 CRC 患者，且与预后不良相关。具有 KRAS 突变肿瘤（包括 KRAS G12C）的 CRC 患者不能从基于 EGFR 的抗治疗中获益。Divarasib （GDC-6036） 是一种口服生物可利用的共价 KRAS G12C 抑制剂，通过不可逆地将蛋白质锁定在非活性状态来关闭其致癌信号传导。

体外研究还表明，与 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 相比，divarasib 的效力是 5 至 20 倍，选择性是 50 倍。400 mg单药地伐拉西布治疗在非小细胞肺癌患者中实现了56.4%的确认客观缓解率（ORR），在CRC患者中实现了35.9%，中位无进展生存期（PFS）分别为13.1个月和6.9个月。

尽管单药 divarasib 在 CRC 患者中的抗肿瘤活性令人鼓舞，但 RAS-MAPK 信号传导的适应性反馈再激活（CRC 中 KRAS G12C 抑制耐药的关键机制）频繁发生并最终限制疗效。临床前研究已确定 EGFR 是适应性反馈的主要介质，并且伴随的 EGFR 阻断已被证明可增强 KRAS G12C 抑制的抗肿瘤活性。

EGFR抑制剂与KRAS G12C抑制剂的组合可以更有效地抑制KRAS-MAPK通路，防止适应性反馈并导致更稳健的临床反应。其他 KRAS G12C 抑制剂（如 sotorasib 和 adagrasib）的临床研究支持这一假设，与 EGFR 抑制剂联合使用时观察到的反应率高于 CRC 患者单药治疗时的反应率。

Divarasib 与其他抗癌疗法的联合治疗目前正在一项正在进行的 Ib 期研究中进行评估，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的晚期或转移性实体瘤患者。在发表在《自然医学》上的一篇最新文章中，GO42144研究人员报告了接受地伐拉西布联合西妥昔单抗治疗的C组结直肠癌患者的结果。本研究的主要目的是评估安全性;次要目标包括表征初步抗肿瘤活性和药代动力学特征，探索性目标包括表征反应和耐药的生物标志物。

作者报告了在正在进行的 Ib 期研究的 C 组的 29 名 KRAS G12C 阳性 CRC 患者中使用 divarasib 联合西妥昔单抗的研究结果。该联合疗法的安全性与单药治疗迪伐拉西布和西妥昔单抗一致。治疗相关不良事件导致 4 例患者 （13.8%） 的地伐西布剂量减少。没有停止治疗。

24例KRAS G12C抑制剂初治患者的ORR为62.5%（95%置信区间[CI]40.6%，81.2%）。中位缓解持续时间为6.9个月。中位PFS为8.1个月（95%CI 5.5,12.3）。在入组前接受KRAS G12C抑制剂治疗的5例患者中，3例（60.0%）为部分缓解，2例（40.0%）为疾病稳定。

稳态药代动力学特征和RAUC0–24Divarasib联合西妥昔单抗与单药Divarasib相似。

作为本研究的探索性目标，进行了回顾性ctDNA分析。研究小组观察到与反应相关的KRAS G12C变异等位基因频率下降，并确定了疾病进展中可能与耐药性相关的获得性基因组改变。

效力的差异可能解释了与索托拉西布和阿达格拉西布相比，地伐拉西布作为单药和与EGFR抑制剂联合治疗CRC患者的ORR更高，PFS更长。作者得出结论，地伐昔单抗联合西妥昔单抗的安全性可控且抗肿瘤活性令人鼓舞，支持进一步研究该联合疗法在KRAS G12C阳性CRC中的疗效。

在这项研究中，Divarasib 正在继续与其他抗癌疗法一起研究 CRC 患者，包括贝伐珠单抗、GDC-1971（一种 SHP2 抑制剂）和 inavolisib（一种 PI3Kα 抑制剂）。此外，一项研究正在进行中，以探索 divarasib 联合西妥昔单抗联合或不联合化疗（FOLFOX 或 FOLFIRI）对 KRAS G12C 阳性 CRC 患者的影响。