索托拉西布和阿达格拉西布如何选择？

      KRAS是人类恶性肿瘤中最常见的突变癌基因，在大约五分之二的结直肠癌（CRC）中观察到。十年前，KRAS突变在历史上被认为是“不可成药的”，并且与对EGFR靶向治疗的耐药性有关。最近发现等位基因特异性共价KRAS G12C抑制剂的成功，在KRAS靶向治疗方面取得了明显的突破，并加速了靶向其他KRAS突变体的药物的发现，如G12D和G12V。临床前和临床环境中的证据已证明几种抑制剂对KRAS突变型CRC具有出色的疗效。

       Sotorasib和Adagrasib目前正在改变携带KRASG12C突变的转移性CRC患者的治疗模式。由于耐药性，临床上已经观察到KRASG12C抑制在CRC患者中显示出不如非小细胞肺癌疗效的现象，目前正在临床试验中研究克服耐药性的组合策略。那么，这两种药物有什么区别和优劣呢？我们应该如何选择呢？

        AMG510，也称为Sotorasib，是第一个进入临床试验的特异性靶向KRAS的共价抑制剂。在索托拉西布治疗KRASG12C突变型晚期实体瘤患者的1期试验（CodeBreaK100，NCT036000883）中，42名CRC被纳入剂量递增和扩大队列，中位随访时间为12.8个月。未发生剂量限制性毒性作用或治疗相关死亡。尽管索托拉西布的疗效在NSCLC亚组中更为突出，但CRC队列中的大多数患者（73.8%）都得到了疾病控制，病情稳定的持续时间为5.4个月（范围为2.5 + 至11.1+）和中位数4.0个月的无进展生存期（PFS）（范围0.0 + 至11.1+）。

       在CodeBreaK100 2期单臂临床试验中，Sotorasib在62名既往接受治疗且难治性KRASG12C突变型CRC患者中显示出适度的抗肿瘤活性和可控的安全性。只有6名（9.7%）患者得到了客观反应（均为部分反应）。51名患者（82.3%）实现了疾病控制（完全缓解、部分缓解或疾病稳定），41名应答者（66%）的最佳肿瘤缩小中位百分比为46.3%。中位PFS为4.0个月，中位总生存期（OS）为10.6个月。未观察到致命事件。共有7名（12%）患者出现3/4级治疗相关不良事件（TRAE），2名（3%）患者出现严重治疗相关不良反应（背部和急性肾损伤）。

        与临床前结果一致，阿达格拉西布（MRTX849）在一项多短I/IB期研究（KRYSTAL-1）中对携带KRASG12C突变的晚期实体瘤表现出良好的耐受性和优异的抗肿瘤活性。在剂量递增队列中，4名CRC入选。其中，2名患者接受了600 mg每日两次的剂量，其中一名患者获得了确认的部分缓解，缓解持续时间（DOR）为4.2个月。2名患者的PFS持续时间分别为3.3和5.5个月，OS持续时间分别是9.5和10.5个月。 

       基于这些令人鼓舞的结果，研究人员正在开发进一步的临床试验。初步结果报告了在KRASG12C突变型CRC的重度预处理患者中具有良好的临床活性。截至2022年6月16日，患者接受阿达格拉西布单药治疗，32名患者接受阿达格拉西布治疗 + 西妥昔单抗。在中位随访20.1个月的单药治疗队列中，43名患者的临床活动可评估。客观缓解率（ORR）为19%，疾病控制率（DCR）为86%。DOR中位数为4.3个月，PFS中位数为5.6个月。在联合治疗组中，ORR为46%（13/28），DCR为100%（28/28）。DOR中位数为7.6个月，PFS中位数为6.9个月。另一项评估阿达格拉西布疗效的多中心、开放标签、随机3期研究 + 在既往接受过KRASG12C突变治疗的晚期CRC患者中，西妥昔单抗与化疗的比较目前正在进行中。

       综上所述，索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）都是针对KRASG12C突变转移性CRC的有效治疗选择，但它们各有优劣。总体来说，阿达格拉西布（adagrasib）的疗效更好，但其副作用也更大，需要更多的监测和管理。而索托拉西布（sotorasib）的安全性和耐受性更好，且价格更低，但其疗效相对较弱。因此，在选择这两种药物时，需要综合考虑患者的个体情况、肿瘤特征、经济能力和医生建议等多方面因素，并定期评估治疗效果和不良反应。希望本文能够为您提供一些参考和帮助。