KRAS新药Divarasib（GDC-6036）在KRASG12C阳性肿瘤中表现如何？

  Divarasib（GDC-6036）是一种共价KRAS G12C抑制剂，旨在表现出高效力和高选择性。它在体外的效力是索托拉西布和阿达格拉西布的5至20倍，选择性高达50倍。在一项正在进行的I期研究中，评估了双拉西布作为单一药物并与其他抗癌治疗相结合治疗具有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者，单药物双拉西b在之前治疗过的癌症（NSCLC）患者中具有可控的安全性和非常有希望的抗肿瘤活性，癌症（CRC）或其他癌症。

       KRAS G12C蛋白活性的增加通过多种下游途径驱动致癌信号传导，直接促进肿瘤细胞的生存、增殖和转移。KRAS G12C突变存在于约12-14%的NSCLC患者、4%的CRC患者和高达4%的其他实体瘤类型患者中，其频率因种族和性别而异。

       KRAS G12C突变实体瘤的标准治疗方法各不相同，但通常包括非选择性化疗、免疫疗法或两者兼有，治疗对先前接受治疗的患者产生适度的益处。尽管最近开发的KRAS G12C抑制剂，包括索托拉西布和阿达格拉西布，在先前治疗过KRAS G12C-突变癌症的患者中显示出抗肿瘤活性，但临床益处的程度仍然有限。

       在这项I期研究中，研究团队评估了患有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤的患者每天口服一次剂量在50至400 mg之间的divarasib。主要目标是对安全性进行评估；药代动力学、研究者评估的抗肿瘤活性以及反应和耐药性的生物标志物也进行了评估。

       共有137名患者接受了divarasib治疗，其中60名为NSCLC，55名为CRC，22名为其他实体瘤。无剂量限制性毒性作用或治疗相关死亡报告。127名患者发生了与治疗相关的不良事件（93%）；15名患者（11%）发生3级事件，1名患者（1%）发生4级事件。与治疗相关的不良事件导致19名患者（14%）的剂量减少，4名患者（3%）停止治疗。

       作者评论说，divarasib主要与低级别的胃肠道不良反应有关，这些不良反应可通过支持性药物逆转和控制。在接受divarasib治疗的患者中，因divarasib相关不良事件而导致的剂量减少和停止治疗的情况很少，其结果与接受索托拉西布或阿达格拉西布治疗的NSCLC患者报告的结果相似或更好。

       在非小细胞肺癌患者中，53.4%的患者观察到确诊的反应（95%置信区间[CI]39.9至66.7），中位无进展生存期（PFS）为13.1个月（无法估计95%置信区间8.8至）。在CRC患者中，29.1%的患者（95%CI 17.6至42.9）出现了确认的应答，中位PFS为5.6个月（95%CI 4.1至8.2）。其他实体瘤患者也出现了应答。

       对循环肿瘤DNA的一系列评估显示，与反应相关的KRAS G12C变体等位基因频率下降，并确定了可能赋予对divarasib耐药性的基因组改变。研究团队观察到，在治疗结束时，KRAS基因和RTK、MAPK和PI3K通路成分发生了多种基因组变化，这可能会在接受单剂divarasib治疗的患者中产生获得性耐药性；这些结果与先前报道的索托拉西布和阿达格拉西布的结果相似。

       此外，研究人员假设，在临床获益有限的患者亚组中，RAS基因（除KRAS G12C外）先前存在的突变代表了驱动突变异质性，在这种异质性中，非KRAS G12C-突变的肿瘤细胞不太可能对divarasib产生反应。

       与现有的单剂KRAS G12C抑制剂相比，在NSCLC或CRC患者中，Divarasib似乎显示出更多的反应和更长的PFS；然而，从交叉试验比较中得出的结论必须谨慎解读。此外，这项第一阶段研究也有局限性：反应是由研究人员评估的，而不是通过盲法独立中央审查，种族多样性是有限的。需要在更大规模的随机研究中对divarasib进行进一步评估。

        divarasib的安全性和令人鼓舞的单剂抗肿瘤活性使其成为一种有前景的临床候选药物。在KRAS G12C阳性肿瘤中，使用divarasib治疗可产生持久的临床反应，大多数为低度不良事件。报告的数据来自作为单一制剂的divarasib。在这项目前正在进行的研究中，正在研究Divarasib与其他抗癌疗法的组合，包括atezolizumab、西妥昔单抗、贝伐单抗、埃洛替尼、GDC-1971和inavolisib。