CDK4/6抑制剂有哪些？治疗乳腺癌效果怎样？

CDK4/6在癌症细胞增殖中起重要作用。D型细胞周期蛋白（细胞周期蛋白D1/CDK4和细胞周期蛋白D3/CDK6）对CDK4/6的激活支持视网膜母细胞瘤相关蛋白（Rb）的磷酸化[68]。通过启动E2F转录，磷酸化Rb使细胞能够在细胞周期中前进并分裂。由于细胞周期蛋白D上调和恢复磷酸化Rb表达在HR中很常见 + 乳腺癌症细胞，G1/S检查点是阻止癌症细胞增殖的主要治疗靶点。

       此外，转录因子叉头盒M1（FOXM1）是CDK4/6的重要磷酸化靶标。CDK4和CDK6通过磷酸化支持FOXM1的稳定和激活，从而激活癌症细胞的G1/S期基因表达、抑制ROS和预防衰老。CDK4/6抑制剂通过该检查点阻止细胞周期。CDK4/6抑制剂是一种处方药，与激素疗法一起治疗HR在临床上有效 + 和HER2 − 进行性或转移性癌症。FDA-approved CDK4/6拮抗剂用于治疗各种类型的乳腺癌症，包括帕博西尼、瑞博西尼和玻玛西林。

        Palbocilib

        帕博西尼是第一种选择性口服有效的CDK4/6抑制剂，已获得用于治疗癌症的批准。它对人力资源有效 + 和她 − 癌症或绝经前或绝经后妇女的转移性乳腺癌。它主要与激素治疗剂联合使用，如芳香化酶抑制剂和雌激素受体拮抗剂。相反，Mayer及其同事报告称，在III期临床环境中，帕博西立布的加入并没有提高辅助内分泌治疗无病生存的可能性（NCT02513394）。

        在一期试验（NCT00141297）中，帕博昔单抗表现出缓慢的吸收（Tmax = 5.5小时）和消除（t1/2 = 25.9小时），高分布体积为2793L。在125 mg/天的剂量下，中性粒细胞减少症已被确定为主要毒性[。在II期试验中（UPCC03909；NCT01037790），内分泌耐受，HR + 和Rb + 癌症晚期患者对单剂帕博昔单抗（125 mg/天，28天周期的1-21天）反应良好。无并发症的细胞减少已被确定为不良反应，可与剂量减少协商。在II期临床研究中（NCT00721409），在来曲唑（2.5 mg/天）中加入帕博西立布（125 mg/天 + 和HER2 − 癌症。仅在少数（8%）患者中，肺栓塞、背痛和腹泻被记录为该联合治疗的严重不良反应。

        Palbociclib被美国食品药品监督管理局批准用于治疗HR + 当与来曲唑联合使用时，转移性癌症；研究还表明，氟维司琼可以改善临床疗效。在双盲中，安慰剂对照、随机III期试验（NCT01942135）中，帕博西立福韦司琼治疗的HR患者的总生存期比安慰剂福韦司坦治疗的患者的总存活期更长（尽管在统计学上不显著） + 和HER2 − 对先前内分泌治疗表现出敏感性的晚期癌症患者。

       Ribociclib

       瑞博西尼是一种高选择性口服有效的CDK4/6抑制剂，用于治疗HR + 和HER2 − 具有可控毒性的乳腺癌。一般来说，在乳腺癌症治疗中，核糖ciclib与激素阻断剂一起给药。在III期试验（NCT01958021）中，核糖核酸酶（600 mg/天；28天周期的1-21天）与来曲唑（2.5 mg/天，连续治疗）联合应用显著延长绝经后HR妇女的无进展生存期 + 和HER2 − 与安慰剂加来曲唑（25.3个月vs.16.0个月）治疗的乳腺癌患者相比。根据一项III期临床试验（NCT02278120） + 来曲唑治疗提高绝经前HR患者的无进展生存率 + 和HER2 − 进行性乳腺癌，同时表现出可耐受的安全性。

       Abemaciclib

        玻玛西林是这三种CDK4/6抑制剂中体外CDK4/6酶抑制潜力最强的。它还证明了对其他激酶的抑制作用，如CDK9和原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（PIM1）。口服治疗、连续给药、有效的靶向抑制和可控制的毒性使阿贝拉昔单抗成为癌症最常见形式的新治疗选择。

       根据一项I期试验（NCT01394016），阿匹昔单抗的最高耐受剂量为200 mg，每日两次。单剂阿匹昔单抗在HR方面表现出更高的临床获益率 + 癌症与HR的比较 − 案例。与单药治疗相比，联合使用氟维司琼略微提高了HR的临床获益率 + 癌症病例。在一项开放标签II期试验（NCT02102490）中，阿培昔单抗在HR方面表现出潜在的临床疗效和耐受性 + 和HER2 − 转移性癌症管理。

        2017年9月28日，美国食品药品监督管理局批准阿匹昔单抗（200 mg，每日两次）单药治疗患有HR的女性 + 进行性或转移性癌症继续激素治疗和化疗，尽管在该剂量范围的II期试验中出现了显著的剂量减少或遗漏率。

        Abemaciclib联合内分泌治疗和抗雌激素药物治疗乳腺癌症已被发现是有效的，在临床环境中具有可控的安全性。在III期双盲试验（NCT02107703 + 和HGR2 − 进行性癌症，在接受激素治疗的同时进行。在一项涉及患有HR的绝经后妇女的III期临床研究（NCT02246621）中，阿匹昔单抗（150 mg，每天两次）与非甾体芳香化酶抑制剂阿那曲唑（1 mg/天）或来曲唑（2.5 mg/天 + 和HGR2 − 进行性癌症。Abemaciclib加氟维司琼已被证明可改善绝经前HR妇女的临床治疗结果（NCT02107703） + 和HGR2 − 对激素治疗具有耐药性的进行性乳腺癌。

        所有三种CDK4/6抑制剂的毒性特征具有可比性。美国食品和药物管理局警告说，某些晚期癌症患者正在接受CDK4/6抑制剂、Palbocilib、Ribociclib或Abemaciclib的治疗，可能会出现罕见但严重的肺部炎症。