SHP2/KRAS抑制剂组合在KRAS G12C+实体瘤中产生活性

根据2023年癌症世界会议（WCLC）上提交的1b/2期KontRASt-01试验的数据，将SHP2抑制剂TNO155与KRAS G12C抑制剂JDQ433联合使用，可在KRAS G12C-突变实体瘤（如非小细胞肺癌）（NSCLC）患者中产生抗肿瘤活性和耐受性。

研究结果显示，在接受KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者组（n=12）中，客观缓解率（ORR）为33.3%（90%CI，12.3%-60.9%）。共有8.3%的患者有完全缓解（CR），25.0%的患者出现部分缓解（PR），33.3%的患者病情稳定（SD），33.33%的患者病情进展（PD）。疾病控制率（DCR）为66.7%（90%CI，39.1%-87.7%）。

在KRAS G12C抑制剂-幼稚的NSCLC患者组（n=12）中，33.3%的患者出现PR，这也是ORR（90%CI，12.3-60.9）；50%的患者有SD，16.7%的患者反应被列为未知。DCR为83.3%（90%CI，56.2%-97.0%）。

关于安全性，1/2级的常见不良事件（AE）为患者的天冬氨酸氨基转移酶（AST；14%）和丙氨酸氨基转移酶升高（ALT；10%）；2%的患者出现3级或以上ALT升高。最终，确定200mg每日两次的连续JDQ443和10mg每日两周的TNO155，持续2周和1周被确定为该组合的扩张方案的最佳给药方案。

研究人员假设，在JDQ433中添加TNO155可以改善KRASG12C实体瘤患者的预后。该组合被认为通过将KRAS移动到非活性状态以及抑制通路再激活来增强靶标参与，因为SHP2抑制抑制KRAS G12C抑制后野生型KRAS、NRAS和HRAS的反馈激活。

在1b/2期研究的初始升级部分，调查检查了TNO155联合JDQ433在该患者群体中的初步安全性和有效性。

JDQ433与TNO155分别给予以下剂量水平：200mg和20mg，每日一次（n=12），100mg，每日两次，20mg，每天一次（n=6），200mg，每天两次，10mg，每日二次（n=15），200mgg，每日两次加15mg，每日二次加20mg（n=9），所有这些都是在2周内/1周的计划外进行的；还存在200mg JDQ443每天两次加10mg TNO155每天两次连续（n＝4）2周开和1周关的方案。

50名患者被合并，其中48%的患者（n=24）患有NSCLC，52%的患者报告患有其他肿瘤。既往治疗线的中位数为3（范围1-9）。此外，50%的NSCLC患者以前接受过KRAS G12C抑制剂治疗，而在整个患者群体中，这一比例为34%。

在数据展示中分享的一个临床病例中，研究人员强调了一名73岁女性的病例，她参与了IV期KRAS G12C突变型NSCLC的试验，以及PIK3CA、H1047R/TP53和W53的突变。该患者之前接受了3种治疗，包括14个月的顺铂、培美曲塞和pembrolizumab（Keytruda）一线治疗，4个月的索托拉西布（Lumakras）和2个月的多西他赛，所有这些都因疾病进展而停止。

值得注意的是，患者在索托拉西布治疗完成4个月后开始接受研究治疗。研究发现，该患者的确诊PR率为51.6%，无进展生存期为9个月，在本研究的数据截止时，其持续的临床益处为12个月。

其他安全性研究结果显示，在所有观察到的患者中，88%的患者报告了任何级别的治疗相关不良反应（TRAE），36%的患者报告的是3级或更高级别的TRAE。所有级别的AE分别包括外周水肿（40%）、中性粒细胞减少症（30%）、血小板减少症（28%）、腹泻（26%）、贫血（24%）、疲劳（18%）和血肌酸激酶升高（16%）。3级或以上TRAE为中性粒细胞减少症（14%）、血小板减少症（8%）、腹泻（2%）、贫血（8%）和血肌酸激酶升高（2%）。值得注意的是，在任何剂量水平下均未观察到肺炎病例。

基于这些联合用药的安全性和有效性数据，该方案正在进行的研究将在该研究的扩展部分进行检查，该研究目前正在招募中。