HER2-TKI治疗HER2阳性乳腺癌疗效如何？

HER2阳性乳腺癌是一种乳腺癌，其检测呈人表皮生长因子受体2（HER2）的蛋白质阳性。这种蛋白质促进癌细胞的生长。

在大约每1个乳腺癌中就有5个，癌细胞具有产生HER2蛋白的基因的额外拷贝。HER2阳性乳腺癌往往比其他类型的乳腺癌更具侵袭性。

人表皮生长因子受体2（HER2）是ErbB家族的成员，与EGFR具有相似的结构。据报道，在15-20%的侵袭性癌症中，HER2呈阳性，并被认为与分化差、细胞快速增殖、淋巴结转移和对某些类型化疗的耐药性有关。在靶向治疗时代，HER2阳性乳腺癌症患者的预后显著改善。有四种TKI可用于HER2阳性转移性癌症（MBC），即拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼和图卡替尼。

拉帕替尼是一种可逆的EGFR/HER2-TKI，首次被批准与卡培他滨联合治疗HER2阳性MBC患者，这些患者基于曲妥珠单抗的治疗失败。后来，拉帕替尼联合来曲唑再次获得批准，作为激素受体和HER2共表达的绝经后MBC患者的一线治疗选择。

奈拉替尼是一种不可逆的泛ErbB抑制剂。奈拉替尼在赋予协同作用和克服曲妥珠单抗耐药性方面的作用已被确定。在一项III期试验中，以曲妥珠单抗为基础的早期HER2阳性乳腺癌症辅助治疗后一年的奈拉替尼减少了侵袭性无病生存事件（116例vs 163例；HR 0.73；p = 0.0083），而不增加毒性风险，这确立了其首次批准。最近，它获得了第二次批准，与卡培他滨联合治疗HER2阳性MBC的成年患者，这些患者在接受过两次或多次抗HER2治疗后。一项III期研究表明，奈拉替尼联合卡培他滨显著降低了疾病进展或死亡的风险（HR 0.76；p = 0.006）和延迟症状性中枢神经系统转移（p = 0.043）。

NMPA根据一项II期研究批准了另一种不可逆的泛ErbB抑制剂Pyrotinib，在该研究中，与拉帕替尼加卡培他滨组合相比，Pyrotinib+卡培他宾组合在先前治疗的HER2阳性MBC患者中显示出更优的疗效。随后，其III期试验仅招募了接受紫杉烷和曲妥珠单抗预处理的HER2阳性MBC患者，并且在吡替尼加卡培他滨组中显示出比拉帕替尼加卡培他滨小组明显更长的PFS（12.5个月vs 6.8个月；HR 0.39；p < 0.0001）。此外，吡替尼在化疗治疗的携带HER2外显子20突变且ORR为30%[83]的NSCLC患者中也表现出了良好的疗效。

Tucatinib是一种高选择性HER2-TKI，已被批准与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗先前治疗的HER2阳性MBC。图卡替尼联合用药组1年PFS改善（33.1 vs 12.3%；HR 0.54；p < 0.001）和2年OS（44.9%对26.6%；HR 0.66；p = 0.005）。在安全方面，等级 ≥ 3腹泻（12.9 vs 8.6%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（5.4 vs 0.5%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（4.5 vs 0.5%）在卡替尼联合用药组中更常见。

脑转移发生在30-50%的HER2阳性MBC中，这在循证治疗选择有限的情况下很棘手。尽管HER2-TKI作为单一药物的疗效中等，但HER2-TKI与卡培他滨的组合为脑转移的HER2阳性患者提供了生存益处。拉帕替尼、奈拉替尼和图卡替尼在这一领域都有成功的尝试。

已经对HER2 TKIs的内在和获得性耐药性进行了研究。据报道，一些基因和途径（包括EGFR家族、PI3K/Akt/mTOR、RAS/RAF/MEK/MAPK、自噬、肿瘤代谢、低PTEN、PIK3CA突变等）与拉帕替尼耐药性有关，并可能为未来HER2-TKI的开发提供灵感。