amg510治疗KRAS突变转移性结直肠癌如何？

结直肠癌（CRC）是第三大常见恶性肿瘤，在全球死亡率中排名第二。根据国家癌症中心的统计，近年来CRC的发病率和死亡率一直在上升。近20%的患者在诊断为CRC时为晚期疾病，约30%-50%的早期或局限性疾病患者即使在全身治疗后仍会发展转移。与早期和局部结直肠癌相比，晚期结直肠癌的预后较差，5年生存率为15%。因此，迫切需要制定新的治疗策略来延长CRC患者的生存期。随着分子生物学的快速发展，对肿瘤发生的认识进一步加深。目前，人们普遍认为，结直肠癌的发生发展涉及复杂的通路和基因变化，靶向治疗为晚期结直肠癌患者带来了新的希望。那么amg510治疗KRAS突变转移性结直肠癌如何？

amg510作用机制

Canon等人发现KRASG12C的表面His95凹槽可以增强与抑制剂的相互作用。AMG 510被鉴定为His95凹槽结合分子的优选候选者，并且与ARS-1620相比，与GDP结合的KRASG12C相比，其效力提高了约10倍。通过测量ERK的磷酸化水平，证明AMG 510选择性处理对KRASG12C信号传导的快速和持续的抑制作用。

它显著损害了KRASG12C细胞系的生长，以及KRASG12C-人结直肠癌患者来源的异种移植物的生长。进一步的研究表明，与MEK抑制剂联合使用可增强抗肿瘤作用。有趣的是，AMG 510显著增加了免疫细胞浸润，包括增殖的CD3 + T细胞，CD8 + T细胞和先天免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）。

AMG 510治疗2天后对CT-26 KRASG12C肿瘤的免疫相关基因的分析表明，AMG 510增强了干扰素信号传导、趋化因子（包括CXCL10和CXCL11）、抗原处理、细胞毒性和自然杀伤细胞的基因表达，从而促进促炎微环境的形成。与MEK抑制相反，AMG 510促进T细胞启动和肿瘤细胞的抗原识别。

此外，与抗PD-1疗法的结合促进了CT-26 KRASG12C肿瘤小鼠建立长期抗肿瘤T细胞反应[18]。所有这些临床前发现有力地表明，AMG 510可能是一种有效的抗肿瘤剂，以单药治疗或与其他治疗相结合的方式靶向KRASG12C肿瘤。

amg510治疗效果

AMG510，也称为Sotorasib，是第一个进入临床试验的特异性靶向KRAS的共价抑制剂。在索托拉西布治疗KRASG12C突变型晚期实体瘤患者的1期试验（CodeBreaK100，NCT036000883）中，42名CRC被纳入剂量递增和扩大队列，中位随访时间为12.8个月。未发生剂量限制性毒性作用或治疗相关死亡。

尽管索托拉西布的疗效在NSCLC亚组中更为突出，但CRC队列中的大多数患者（73.8%）都得到了疾病控制，病情稳定的持续时间为5.4个月（范围为2.5 + 至11.1+），中位无进展生存期（PFS）为4.0个月（范围0.0 + 至11.1+）。

在CodeBreaK100 2期单臂临床试验中，Sotorasib在62名既往接受治疗且难治性KRASG12C突变型CRC患者中显示出适度的抗肿瘤活性和可控的安全性。只有6名（9.7%）患者得到了客观反应（均为部分反应）。51名患者（82.3%）实现了疾病控制（完全缓解、部分缓解或疾病稳定），41名应答者（66%）的最佳肿瘤缩小中位百分比为46.3%。中位PFS为4.0个月，中位总生存期（OS）为10.6个月。未观察到致命事件。共有7名（12%）患者出现3/4级治疗相关不良事件（TRAE），2名（3%）患者出现严重治疗相关不良反应（背部和急性肾损伤）。