培米替尼的功效与作用是什么？

培米加替尼是一种小分子激酶抑制剂，通过抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）发挥抗肿瘤活性。带集成电路50小于 2 nM，pemigatinib 对 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 具有有效的抑制作用。在具有FGFR1，FGFR2或FGFR3改变的人类肿瘤小鼠异种移植模型中，pemigatinib通过抑制异种移植肿瘤模型的生长表现出有效的抗肿瘤活性。它还显示出对患者来源的胆管癌异种移植模型的有效性，该模型表达致癌性FGFR2 Transformer-2β同系物（TRA2b）融合蛋白。培米加替尼也在体外抑制FGFR4，但其浓度比抑制FGFR100，1和2的浓度高约3倍。那么培米替尼的功效跟作用是什么？

       培米替尼的作用

       成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一种受体酪氨酸激酶，参与激活促进细胞增殖、存活和迁移以及生长停滞和细胞分化的信号通路。FGFR信号通路的启动需要结合其天然配体成纤维细胞生长因子（FGF）。一旦FGF与受体的细胞外配体结合结构域结合，FGFRs就会在细胞内酪氨酸激酶结构域中对酪氨酸残基进行二聚化和自磷酸化，从而导致酪氨酸激酶的活化。下游级联涉及多种细胞内信号蛋白的磷酸化，例如磷脂酰肌醇 3 激酶 （PI3K）-AKT 和 RAS/丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK），以及激活蛋白激酶 C 途径的磷脂酶 Cγ。

       FGFR介导的途径最终促进细胞生长、分化、存活、血管生成和器官发生，具体取决于细胞类型。FGFRs在各种组织和细胞系中以不同的亚型表达，在正常细胞中不具有组成性活性。然而，某些肿瘤中的FGFR1、FGFR2或FGFR3改变可导致组成型FGFR激活和异常FGFR信号传导，从而支持恶性细胞的增殖和存活。

       培米加替尼抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3，阻断其信号通路，并通过激活FGFR扩增和融合降低癌细胞系中的细胞活力，从而导致FGFR信号传导的组成性激活。在各种肿瘤中观察到 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 的遗传改变（例如编码区的扩增、错义或融合突变）导致 FGFR 信号通路的组成性激活。然而，FGFR基因的改变在选定的患者中得到证实，并不总是意味着癌基因的发生。因此，在开始药物治疗之前，必须通过试验证明FGFRs的融合或重排。

       培米替尼的功效

       FDA根据FIGHT-202（NCT02924376）的结果批准了pemigatinib的加速批准，这是一项多中心，开放标签，单臂2期研究，评估了先前接受过至少1次治疗的局部晚期不可切除或转移性胆管癌患者。

       在FIGHT-202中，pemigatinib单药治疗的总缓解率为36%（95%CI，27%-45%），包括2.8%的完全缓解率和33%的部分缓解率。中位缓解持续时间为9.1个月（95%CI，6.0-14.5）;63%的患者达到6个月或更长时间的缓解，18%的患者维持12个月或更长时间的缓解。2值得注意的是，在FGFR2融合或重排的患者中观察到所有反应（n = 107）;在有其他FGF / FGFR遗传改变（n = 20）或没有FGF / FGFR改变（n = 18）的研究参与者中没有明显。尽管在数据截止时OS数据尚未成熟，但根据《柳叶刀肿瘤学》报道的结果，pemigatinib的中位OS为21.1个月（95%CI，14.8至不可估计）。