凡德他尼(VANDETANIB)治疗RET融合阳性肺腺癌患者疗效显著？

凡德他尼/卡普利沙(VANDETANIB)是阿斯利康研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括EGFR、VEGFR 2和RET等。美国FDA于2011年批准凡德他尼（300mg每天）用于治疗不能切除，局部晚期或转移的或进展的髓样甲状腺癌。

　　LURET是一项凡德他尼治疗RET融合NSCLC的二期临床试验，19名日本RET融合肺腺癌患者，RT-PCR和FISH均阳性，其中1名3B期，18名IV期，中位年龄59岁，74%女性，68%不吸烟，100%接受过至少一次化疗，KIF5B-RET10名，CCDC6-RET 6名，未知融合伴侣类型3名。凡德他尼/卡普利沙300mg每天一次，空腹或随餐口服，客观有效率（ORR）47%，84%的患者肿瘤缩小，疾病控制率（DCR）90%，中位无进展生存期（PFS）4.7个月，中位缓解持续时间（DOR）5.6个月，中位总生存期（OS）11.1个月。

　　最常见的不良反应为高血压（84%）、腹泻（79%）、痤疮样皮疹（63%）、皮肤干燥（42%）、QT间期延长（42%）、厌食（32%）和肌酐升高（32%）。常见3级或4级不良反应为高血压（58%）、痤疮样皮疹（16%）、腹泻（11%）和QT间期延长（11%）。84%的患者因为不良反应需要暂停治疗，21%的患者停药，53%的患者减量。

　　NCT01823068是另一项凡德他尼/卡普利沙治疗RET融合NSCLC的二期临床试验，18名韩国RET融合NSCLC患者，FISH阳性，腺癌16名，鳞癌1名，大细胞癌1名，其中1名3B期，18名IV期，中位年龄56岁，33%女性，61%不吸烟，100%接受过至少一次化疗，8名患者检测了融合伴侣类型，其中KIF5B-RET 5名，CCDC6-RET 2名，MYO5C-RET 1名。凡德他尼300mg每天一次，空腹或随餐口服，17名患者可供评估，客观有效率（ORR）18%，疾病控制率（DCR）65%，中位无进展生存期（PFS）4.5个月，中位总生存期（OS）11.6个月。

　　5名KIF5B-RET患者的肿瘤均缩小，但ORR为0；2名CCDC6-RET患者的肿瘤均缩小，ORR为50%。不良反应类似LURET临床试验结果，3名患者减量至200mg每天，1名患者减量至100mg每天。韩国临床试验的入组基因检查仅需要FISH阳性，而日本临床试验需要FISH和RT-PCR均阳性，导致了二个临床试验结果的较大差异。凡德他尼在脑脊液里的浓度较低，动物试验研究显示凡德他尼联合依维莫司可以提高3-4倍脑里的凡德他尼浓度，却不影响体内的凡德他尼浓度。

　　NCT01582191是一项凡德他尼/卡普利沙联合依维莫司治疗实体瘤的一期临床试验，一位74岁女性肺腺癌患者，恶性胸水和脑转移，KIF5B-RET融合和AKT2扩增，6个疗程的培美曲塞联合卡铂，8个疗程的多西他赛，脑转移病灶经伽马刀和全脑放治疗后进展。凡德他尼（300mg每天）联合依维莫司（10mg每天），脑转移病灶和体内病灶均有效缓解，耐受性良好，发生2级腹泻，使用洛哌丁胺处置有效。

　　注意事项：（1）凡德他尼/卡普利沙为游离碱，如果使用粉末，不需换算。（2）抗酸药比如奥美拉唑会降低凡德他尼的血药浓度。（3）需要特别小心凡德他尼的心血管毒性。（4）凡德他尼有光敏不良反应，应避免日晒。（5）凡德他尼和卡博替尼均无法克服RET v804M/L耐药突变。