厄达替尼(BALVERSA)在具有FGFR改变的晚期实体瘤患者中的疗效如何

是一种FGFR激酶抑制剂。2019年获得美FDA批准，用于具有易感FGFR3或FGFR2基因改变，且经历过至少一线治疗，包括新辅助或辅助含铂化疗的12月内，仍发生疾病进展的局部晚期和转移性膀胱癌（mUC）的成人患者的治疗。

　　成纤维细胞生长因子（FGFs）与其受体（FGFRs），可激活其调控的下游信号通路，在促分裂（胚胎发生、生长发育等）和非促分裂（神经调节、代谢调节等）等生物学过程中起着重要作用。FGFR是高度相似受体家族，包括FGFR1-4。FGFR异常在实体瘤患者中常见，占所有实体瘤患者约7.1%。根据弗若斯特沙利文统计，最常受FGFR异常影响的癌症包括泌尿上皮性膀胱癌（31.7%）、胆管癌（25.2%）、肝细胞癌（20.0%）、乳癌（17.5%）及胃癌（6.7%）。

　　特定的FGFR异常在特定的癌症类型中较为常见：FGFR1基因扩增在乳腺癌、肺部鳞状细胞癌、卵巢癌及尿道上皮癌较为普遍；FGFR2融合则于子宫颈癌及胃癌以及胆管癌中常见；FGFR3突变则于尿道上皮癌中常见；FGFR4通路则在肝细胞癌的过度激活中常见。靶向FGFR的抑制剂药物可以抑制FGF/FGFR信号通路的异常激活，进而可以抑制肿瘤的发展。

　　RAGNAR（NCT04083976）是一项在患有晚期或转移性实体瘤和特定类型FGFR基因改变的患者中，与肿瘤位置或组织学无关，评估厄达替尼的疗效和安全性的II期临床研究。中期分析基于具有32种不同实体瘤组织学的178名患者。最常见的肿瘤类型是胆管癌（n=31）、高级别胶质瘤（脑或脊髓肿瘤）（n=29）、乳腺癌（n=14）、胰腺癌（n= 13）和鳞状非小细胞肺癌（n=11）。该研究还包括在现实世界中发生频率较低的肿瘤，例如唾液腺癌和甲状旁腺癌（罕见的内分泌恶性肿瘤），以及原发性不明的肿瘤。

　　RAGNAR研究的主要终点是总体反应率（ORR），次要终点包括研究者评估的响应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、临床受益率、无进展生存期、总生存期以及不良事件的发生率和严重程度。由独立审查委员会（IRC）评估。截至中期分析，IRC评估整个肿瘤的ORR为29.2%（95% 置信区间 [CI]，22.7-36.5）和DCR为72.5%（95% CI，65.3-78.9）。

　　研究人员观察了14种不同肿瘤类型的反应，包括一些恶性肿瘤，例如唾液腺癌（ORR为100% ；治疗者n=5，反应者n=5）、胰腺癌（ORR为31%；治疗者n=13，反应者 n=4）和胶质母细胞瘤（ORR为21%；治疗者n=29，响应者=6）。研究人员还观察到总体中位响应持续时间DOR为7.1个月（95% CI，5.5-9.3）。