“广谱抗癌药PD1”的前世今生

一个是大家关心的AlphaGo和20岁的世界级围棋高手何洁的高峰决战，结果以AlphaGo执黑3：0完胜告终。柯洁泪洒会场。

另一个就是Merck的Keytruda再次获得美国FDA快速批准（AcceleratedApproval）用于多种类型的实体瘤，只要肿瘤中有一个特殊的“MMR”变异。这个批准被称为是“史无前例”的，并且被认为是Merck对其他几家公司同类产品的“完胜”，虽然那几家公司并没有参加这次“比赛”。

Keytruda的这次里程碑式的批准，让很多人惊呼“历史上首个广谱抗癌药”诞生了。这种说法可以作为新媒体的宣传手段，但是从科学的角度来看并不合适，容易误导一般群众从而造成临床治疗上的很多问题，甚至医患问题。

见证审批思路变革

所谓“广谱”一说，来自于医学界对于癌症的传统分类法。通常，癌症首先是按照其所发生的“器官”定义，如肺癌、肝癌、肾癌等。其次是按照器官中不同细胞而定，如腺癌、上皮细胞癌。临床新药研究和FDA的新药审批长期以来也是按照不同癌症进行的。就拿Keytruda本身来说，2014年9月被FDA批准用于晚期黑色素瘤治疗；2015年10月被FDA批准用于晚期非小细胞肺癌治疗；2016年8月被批准用于复发性和转移性头颈癌治疗。这些临床试验的开展和审批过程都是按照医药公司和FDA很熟悉的“套路”进行的。

正因为如此，在历史上，几乎没有一个获得FDA批准的抗癌药可以“合法”地用于治疗所有的癌症。而这次FDA一次性地批准Keytruda用于至少15种癌症的治疗，让很多人惊呼“广谱抗癌药”终于来了。事实上，“广谱抗癌药”并非自Keytruda开始。癌症的药物治疗始于“化疗”（Chemotherapy）。“化疗”所使用的药物，从最早的砷化物、氮芥，到第一个人工合成抗叶酸药物，从5-氟尿嘧啶到紫杉醇，大部分化疗药物的作用机制都在于抑制细胞分裂和生长，而对于癌症的分类并不在意。因此这类药物才是真正意义上的“广谱抗癌药”。但是，也正因为大多数“化疗”药物甚至不能区分快速分裂的正常细胞和癌症细胞，副作用也很大。

化疗药物的严重副作用，催生了“靶点药物”的产生。

靶点药物的关键在于仅仅打击那些癌症细胞特有的“靶点”。“靶点药物”时代开始于第一个激酶抑制剂“伊马替尼/格列卫”（imatinib/Gleevac）的成功，并因此开创了一个以“激酶抑制剂”为中心的“靶点治疗”时代。迄今为止，世界各国批准的激酶抑制剂多达40多个。

但是，由于不同癌症细胞中激酶变异情况不同，使得激酶抑制剂越来越从一个“大众产品”变成“小众产品”。格列卫所针对的靶点是一个发生在慢性髓细胞白血病（CML）患者中的一种融合变异激酶BCR-Abl。而这类疾病的发病率只有1～2人/每10万人。在美国CML每年的发病率只有5000例。这样低的发病率在研发开始时几乎扼杀了这个开创癌症治疗新时代的药物。

然而，事情总有两个不同的方面。针对特异性基因变异而开发的各种新抗癌药有其适应症的局限性，但同时也开始了在癌症基因水平上跨越传统“癌症分类”进行治疗的新时代：癌症“精准治疗”时代。所谓癌症“精准治疗”的基础是癌症的进一步“精准”分类，从过去的“器官-细胞”水平进一步拓展到分子水平（或基因水平）。这种拓展在某种意义上取代了过去以“器官-细胞”的分类法。根据这一新的分类方法，不同的癌症可以因相同的基因变异而归为同一类，并使用同一种“靶点药物”进行治疗。这样一来，原来认为是“小众药物”激酶抑制剂也因可以治疗不同的癌症成为了“广谱抗癌药”。例如格列卫这位“老司机”，除了应用于CML治疗外，现在也用于胃肠道癌症治疗。而这一切，都归功于我们对于导致癌症发生的基因变异的深度认识。

从这个历史演变来看，这次FDA对Keytruda的批准虽然有些惊喜，但也在意料之中。这是多年来对癌症在基因基础上“精准治疗”的广泛讨论所导致的新药管理方法的变革结果。

为什么PD-1是第一个？

为什么这种审批思路变革的第一个获益者竟然是Keytruda或者说是PD-1/PD-L1抗体呢？这与这类药物的治疗原理有着很大的关系。PD-1/PD-L1抗体虽然有着明确的分子“靶点”，但它们所引起的免疫激活却并不具有“癌症特异性”。被激活的T细胞并非是针对某一种或几种癌症，而是具有“广谱抗癌”的潜力。这就是为什么PD-1的临床试验中常常包含不同癌症患者的缘故。但是，很多PD-1的临床试验表明，这种“广谱抗癌”潜力的发挥需要另一种势力的配合，患者癌症细胞内必须存在大量的“癌性变异”抗原，即癌症新生抗原（NeoAntigen）。

癌症新生抗原的产生固然和致癌基因变异有关，但也和细胞原有的基因“控制系统”失灵有关。这个控制系统被称为“错配修复”（MisMatchRepair，MMR）。这个控制系统专门识别和修复DNA复制中的各种错误，以保持细胞DNA的纯正。可以想象，如果这个控制系统发生问题，细胞中就会产生很多基因变异。其中有些可能是致癌“司机”（Driver），有些虽然只是“乘客”（Passenger），但是对于免疫系统来说，也是一个重要的“进攻”信号。因此如果癌症细胞中MMR发生变异，产生大量的基因变异，对于免疫治疗来说是一件好事。此外，MMR的变异让细胞基因处于一种高度不稳定状态，这种状态也被称作为“微卫星高度不稳定性”（MicrosetelliteInstability-High，MSI-High）。在不少文献中MSI-High和MMR会时常并提，或者相互替代。现在Merck在这个临床试验中所发现的，而FDA所加快批准的，正是那些带有MMR变异、细胞基因高度不稳定的患者，而与病人患有哪种癌症无关。需要指出，虽然批准Keytruda用于MMR变异的癌症患者，一次性大大地扩大了PD-1抗体的临床适应症，但也有一个限制，患者必须带有MMR的变异才符合条件。例如，遗传性结肠直肠癌患者大多具有MMR变异，但在非遗传性患者中，这种变异只有１５％。无论如何，Merck的这个最新结果和FDA果断的批准，为癌症免疫治疗打开了又一扇大门。说是免疫治疗的一次“完胜”也不为过。