ENHERTU/DS-8201有独特的作用机制和强效的抗癌效果？

在新一代ADC药物中，enhertu能从众多ADC药物中脱颖而出，主要是基于其独特的结构设计和强效的抗肿瘤作用机制。首先在抗体选择上，enhertu的抗体部分为曲妥珠单抗，研究表明偶联DXd并未影响曲妥珠单抗的HER2结合力及抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。其次在连接子和单抗的连接技术方面，enhertu采用链间半胱氨酸偶联，该偶联技术理论最大药物抗体比（DAR）为8.理论上，更高DAR意味着更多载药进入肿瘤细胞，产生更强的抗肿瘤作用，而既往ADC药物的DAR通常为2-4，主要是受限于高DAR会增加药物疏水性以及可能存在较多裸抗体竞争性结合HER2.然而enhertu通过优化连接子技术，不仅在血液中高度稳定，脱落率极低，并且有效降低疏水性，实现DAR达到8的同时，并未影响代谢速率。因而，其稳定性和均一性均得到了较大保证。并且，基于可裂解连接子，enhertu的载药释放过程简单，进入细胞后只需经溶酶体蛋白酶识别连接子位点并切割释放载药即可，相比不可裂解连接子需在溶酶体内将抗体完全降解后，才能释放连接子载药复合物，DS8201效率更高。此外，enhertu具有独特的强效载药DXd,抗肿瘤活性约是传统化疗药物的1000倍。且与乳腺癌常用化疗药物的作用机制不同，能有效避免交叉耐药。并且酶切后自脱氨化设计，使得DXd具有细胞膜渗透性，可以发挥强效旁观者效应。基于此，enhertu在HER2低表达肿瘤模型中也显示出良好的抗肿瘤作用。因而从抗肿瘤作用机制方面上看，enhertu针对HER2阳性以及HER2低表达乳腺癌均具有显著的抗肿瘤效应。

　　ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌的主要临床研究中，enhertu可谓一骑绝尘，相比T-DM1、SYD-985，具有较大的疗效优势，而优化的连接子、独特的高活性载药、高DAR以及强效旁观者效应，可能是enhertu成功的关键。

　　针对DESTINY-Breast03研究进行了详细解读，指出，尽管HER2阳性晚期乳腺癌的治疗方案进展快速，但仍存有未被满足的需求。EMILIA研究结果树立了T-DM1的二线标准治疗地位。但在治疗格局不断变革的当下，近期的临床试验和真实世界研究结果发现T-DM1的中位无进展生存期（mPFS）仅为6-7个月，而在随机对照KATE2研究中，T-DM1的mPFS也只有6.8个月。而enhertu凭借其在II期单臂研究后线治疗中表现出强劲的抗肿瘤活性，得到全球的获批，mPFS长达19.4个月，超越了二线标准，甚至赶超一线生存获益。鉴于这些数据，设计了enhertu与T-DM1头对头对比治疗经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者的DESTINY-Breast03临床研究。

　　从ADC属性特征来看，enhertu相比T-DM1更具优势，这也决定了enhertu在DESTINY-Breast03研究中的优异表现。作为enhertu首个随机对照、III期研究，该研究纳入了约60%的亚洲患者。结果表明，其主要研究终点盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的PFS显著优于T-DM1（未达到 vs 6.8个月，HR=0.28，95%CI 0.22-0.37，P=7.8 x 10-22）。研究者评估的PFS（25.1个月vs 7.2个月， HR=0.27, 95% CI 0.20-0.35, P=6.5 x 10-24）与之类似。如此显著的统计学差异可谓前所未有。并且所有亚组患者均与总体人群具有一致的PFS获益。

　　由于随访时间不足，OS事件数太少，两组之间没有显著的统计学差异，但enhertu组预估的1年OS率为94.1%，T-DM1组则为85.9%，相对死亡风险下降44% [HR=0.56, 0.36-0.86; P=0.007172]。提示在仅仅1年的时间内，enhertu组仍然存活的患者比例相比T-DM1组多10%左右。因此，对于enhertu的远期OS获益非常值得期待。另外，enhertu组客观缓解率（ORR）高达79.7%，而T-DM1组仅为34.2%。两组的完全缓解（CR）率分别为16.1%和8.7%，部分缓解率（PR）分别为63.6%和25.5%，两组呈现出的差异相当明显。值得一提的是， 在DESTINY-Breast03研究中，16%的患者达到CR,说明DS8201能得到较好的肿瘤缓解。

　　此外，两组之间具有可比性的安全性概况，所有级别和≥3级药物相关的治疗相关不良事件（TEAE）均相似。且两组均未出现4级或5级间质性肺病（ILD）/肺炎事件。