奥西替尼/奥希替尼(AZD9291)耐药的原理机制是什么？

奥西替尼是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，适用于激活的和抗性突变的EGFR.在肺癌患者中有80%属于非小细胞肺癌，对于晚期非小细胞肺癌患者来说，奥西替尼可使T790M的突变无效。奥西替尼在对抗肺癌方面大显身手，即便如此奥西替尼的耐药仍不可避免。那么，奥西替尼的耐药原理机制是什么？

　　目前来看，奥西替尼耐药的机制主要分为3大类：EGFR基因上又产生的新的突变，其他基因发生了变异，转化为小细胞肺癌。

　　1.EGFR基因又发生了新的突变即最常见的是C797S突变，大约占15%-40%的病人是由于产生了这个新的耐药突变，导致奥西替尼的失灵，目前针对这个新突变正在研发第4代靶向药。

　　2.其他基因发生了变异，EGFR信号通路被奥西替尼给阻断了，癌细胞变着法子激活其他的信号通路，比如HER2扩增，BRAF基因突变，MET基因扩增，KRAS突变等——解决这类问题，或许需要靠同时使用奥西替尼以及针对性的第二种、第三种靶向药。比如同时携带EGFR和BRAF基因突变的病友，或许可以试一试联合使用奥西替尼以及BRAF抑制剂。

　　3.转化为小细胞肺癌，肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌，接受靶向治疗后，一部分会转变为小细胞肺癌，这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见，现在也已经报道出现在了小部分服用奥西替尼的病人身上——对于这类病友，可以考虑使用小细胞肺癌方案进行化疗。