吡托布替尼(Jaypirca)在慢性淋巴细胞白血病治疗中崭露头角

吡托布鲁替尼（Jaypirca®）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中的突破性进展

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一、CLL治疗现状与未满足需求

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人最常见的白血病类型，传统治疗依赖化疗、免疫化疗及BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼）。然而，共价BTK抑制剂耐药（尤其是BTK C481S突变）和治疗不耐受（如房颤、出血）成为临床难题。
吡托布鲁替尼作为全球首个非共价BTK抑制剂，于2023年12月获FDA批准用于复发/难治性CLL，为耐药患者提供新选择。

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二、吡托布鲁替尼的独特优势

1. 克服耐药

   • 通过非共价结合BTK，对共价BTK抑制剂耐药突变（如C481S、T474I）仍有效。

   • BRUIN试验显示：既往接受过BTK抑制剂和BCL-2抑制剂（维奈托克）的双重耐药患者，ORR达67.7%，中位PFS为16.8个月。

2. 安全性更优

   • 脱靶效应少，房颤发生率仅1.2%（伊布替尼为10-15%），出血风险低（3-4级出血2.4%）。

   • 适合老年及合并心血管疾病患者。

3. 持久缓解

   • 即使高危患者（如TP53突变、复杂核型），中位缓解持续时间（mDOR）达12个月以上。

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三、关键临床数据（BRUIN试验）

注：对既往治疗线数≥3的患者仍显示显著活性，ORR维持60%以上。

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四、适用人群与治疗方案

1. 推荐人群

   • 共价BTK抑制剂（伊布替尼/泽布替尼）治疗后进展的CLL患者。

   • BCL-2抑制剂（维奈托克）耐药后需后续治疗者。

   • 因心脏毒性无法耐受共价BTK抑制剂的患者。

2. 给药方案

   • 标准剂量：200mg口服，每日1次（空腹或随餐）。

   • 剂量调整：

     • 肝功能不全（Child-Pugh B/C）：减至100mg/日。

     • 3-4级毒性：暂停后减量或永久停药。

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五、不良反应管理

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六、耐药后治疗选择

1. BCL-2抑制剂再挑战：维奈托克联合CD20单抗（如奥妥珠单抗）。

2. CAR-T细胞疗法：Lisocabtagene maraleucel（Breyanzi）或双特异性抗体。

3. 临床试验：探索新型非共价BTK抑制剂（如NX-2127）或联合方案。

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七、未来发展方向

1. 一线治疗探索：

   • 联合维奈托克用于高危CLL（如TP53突变）的初始治疗（III期试验进行中）。

2. 固定疗程方案：

   • 与抗CD20单抗联用，缩短治疗周期，降低耐药风险。

3. 生物标志物指导：

   • 通过ctDNA动态监测BTK突变，优化治疗时机。

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八、总结

吡托布鲁替尼凭借非共价机制和卓越的安全性，已成为CLL后线治疗的标杆药物，尤其为共价BTK抑制剂耐药患者带来生存希望。随着适应症前移和联合策略的优化，其有望重塑CLL治疗格局。

临床提示：用药前需检测BTK突变状态，治疗中密切监测血常规及心血管事件。

（数据来源：BRUIN试验NCT03740529；2023 ASH年会更新）