吃谷美替尼耐药后怎么办

服用 谷美替尼（Glumetinib） 后如果出现耐药（疾病进展），需要根据耐药机制和患者情况制定个体化方案。以下是系统的应对策略：

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一、确认耐药类型

1. 影像学进展（根据RECIST标准）

   • 局部进展（寡转移）：仅1-2个病灶增大/新发。

   • 全身进展：多发性新病灶或原病灶明显扩大。

2. 症状进展：如疼痛加重、咳嗽咯血、体能下降等。

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二、明确耐药机制（关键步骤！）

需通过 基因检测（组织活检优先，或血液ctDNA-NGS）寻找耐药原因：

耐药机制	发生率	特征
MET继发突变	~50%	D1228N/Y1230C等位点突变
MET扩增强化	20%-30%	基因拷贝数（CN）进一步增加
旁路激活	20%-40%	EGFR/HER2/RAS等通路激活
组织学转化	5%-10%	转为小细胞肺癌（SCLC）或肉瘤样癌

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三、针对性治疗方案

1. MET依赖性耐药（突变/扩增）

• 换用Ⅱ型MET抑制剂：

  • 卡马替尼（Capmatinib）：对D1228N/Y1230C有效，ORR约40%-50%。

  • 特泊替尼（Tepotinib）：跨膜抑制剂，可克服部分耐药突变。

• 谷美替尼增量/联合：

  • 若MET扩增为主，可尝试增加剂量（需密切监测毒性）。

  • 联合克唑替尼（低剂量）可能延缓耐药（临床探索中）。

2. 旁路激活耐药（如EGFR/HER2）

• 联合靶向药：

  • EGFR激活：联用奥希替尼（需警惕间质性肺炎风险）。

  • HER2扩增：联用曲妥珠单抗或德喜曲妥珠单抗（DS-8201）。

3. 组织学转化

• 小细胞肺癌转化：转用EP方案（依托泊苷+铂类）。

• 肉瘤样癌转化：考虑安罗替尼或免疫联合化疗。

4. 免疫治疗尝试

• 若PD-L1高表达（TPS≥50%），可试用帕博利珠单抗（Keytruda）±化疗。

• 注意：MET突变患者免疫疗效普遍较差，需谨慎选择。

5. 局部治疗干预

• 寡进展：继续谷美替尼+局部放疗/消融/手术。

• 脑转移：联合伽玛刀或全脑放疗。

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四、临床试验优先

• 新一代MET抑制剂：如伯瑞替尼（PLB-1001）、Merestinib等。

• 双靶点药物：如EGFR/MET双抗（Amivantamab）。

• ADC药物：如Teliso-V（针对MET过表达的ADC）。

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五、支持治疗与随访

• 症状管理：止痛、抗水肿（如呋塞米）、营养支持。

• 监测频率：每6-8周影像复查，动态监测ctDNA。

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六、患者常见问题解答

Q：耐药后是否要立即停药？
A：不一定！若为无症状缓慢进展，可继续原药至明确新方案；若快速进展需尽快换药。

Q：血液检测阴性怎么办？
A：建议重复组织活检，尤其病理转化（如小细胞癌）可能被漏检。

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总结

1. 耐药后先做基因检测，明确机制再治疗。

2. MET继发突变→换用卡马替尼/特泊替尼；旁路激活→联合对应靶向药。

3. 积极参与临床试验，获取前沿治疗方案。