不可切除或转移性黑色素瘤---曲美替尼

曲美替尼是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器，促进细胞增殖。曲美替尼通过抑制MEK可以抑制BRAF V600突变-阳性的癌细胞生长。

　　药品特色

　　曲美替尼治疗伴有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。曲美替尼和达拉菲尼此两款药为首个批准用于联合治疗黑色素瘤的药物，批准曲美替尼联合治疗用于黑色素瘤不能通过手术切除或者处于癌细胞已经扩散的晚期黑色素瘤。

　　适应症

　　1)单药或与达拉菲尼联和用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

　　2)联合达拉菲尼用于BRAF V600E突变-阳性转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)。

　　2013年5月29日美国FDA批准由葛兰素史克（GlaxoSmithKline,GSK）公司开发的曲美替尼在美国上市。该药为口服片剂，可用于治疗伴有BRAF（鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因）V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤，但该药不建议用于己接受过BRAF抑制剂治疗的患者。

　　临床效果

　　曲美替尼单用或与达拉菲尼联用于BRAFV600E或V600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

　　一项国际多中心、随机、开放阳性对照的III期临床试验，纳入322例BRAFV600E或V600K突变阳性的转移性黑色素瘤患者。这些患者先前未接受过晚期转移性疾病的化疗，或先前未接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗。患者中位年龄54岁，男性占54%，超过99%为白种人。BRAFV600E和V60 0K变异阳性患者比例分别为87%和12%，或两者均有（＜1%）。后续替代治疗开始之前，治疗组患者的中位持续时间为4．9个月，对照化疗组为3．1个月。51例（47%）患者因疾病恶化从对照化疗组转移到治疗组，主要的疗效指标为无进展生存期（PFS）。患者根据先前是否运用化疗治疗晚期或转移性疾病和乳酸脱氢酶水平，随机接受本品（2mg，qd，n=214）或对照化疗（包括每3周由静脉给予达卡巴嗪1000mg·m或紫杉醇175mg·m，n=108）。治疗直到病情恶化或出现不可耐受的毒性。结果显示，治疗组PFS在统计学上有显著性改善，治疗组和对照组PFS分别为4．8和1．5个月（P＜0．0001），HR为0．47；客观缓解率（ORR）分别为22%和8%，其中，完全缓解率（CR）分别为2%和0，部分缓解率（PR）分别为20%和8%；治疗组中位缓解期为5．5个月，而对照组则没有观察到。

　　另一项开放、随机、对照的II期临床试验，纳入162例BRAFV600E或V600K突变阳性的转移性黑色素瘤患者。这些患者先前未接受过晚期转移性疾病的化疗治疗，或未接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗。患者中位年龄53岁，男性占57%，超过99%为白种人，BRAFV600E和V600K变异阳性患者比例分别为85%和15%。所有患者随机分为3组（1∶1∶1），均口服达拉菲尼（150mg，bid），其中两组再同时口服曲美替尼（1或2mg，qd）。主要评价指标为皮肤鳞状细胞癌发生率、无进展生存期、缓解情况，次要指标为总存活期等。治疗直到病情恶化或出现不可耐受的毒性，平均疗程14个月。结果，2mg治疗组和对照组的总缓解率分别为76%和54%（P=0．03），其中，CR分别为9%和4%，PR分别为67%和50%；中位缓解期分别为10．5和5．6个月。皮肤鳞状细胞癌发生率分别为7%和19%（P=0．09），PFS分别为9．4和5．8个月，HR为0．39（P＜0．001）。另外，BRAF变异亚型（V600E占85%，V600K占15%）表现出相似的完全缓解率。

　　第3项开放的II期临床试验纳入两组患者，患者之前曾应用过BRAF抑制剂治疗的BRAF突变黑色素瘤患者为A组（n=40），曾接受过化学治疗和（或）免疫疗法为B组（n=57）。所有患者均口服本品2mg，qd。结果：A组没有得到明确的客观缓解，11例患者（28%）病情稳定（SD），中位无进展生存期为1．8个月。B组1例患者（2%）完全缓解，13例（23%）部分缓解，29例（51%）病情稳定（明确的RR为25%），中位PFS为4．0个月。1例同时有BRAFK601E和V600R突变的患者部分缓解期得到延长。