奥贝胆酸联合熊去氧胆酸治疗效果显著

原发性胆汁性胆管炎是一种自身免疫性肝病，最终可导致肝硬化和肝衰竭。以往，熊去氧胆酸是该病治疗的主要用药，但患者服用该药一段时间后出现了不耐受和应答不佳的状况，奥贝胆酸是近20年来唯一获得FDA批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物。奥贝胆酸的出现为原发性胆汁性胆管炎患者带来了希望。

　　一、原发性胆汁性胆管炎及其危害

　　原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis，PBC)，又称为原发性胆汁性胆管炎，是一种慢性进展性自身免疫性肝病。由于长期肝内胆汁滞留积聚，从而损害肝细胞，导致肝硬化或肝瘢痕。

　　PBC用药周期长，甚至需要终生用药。该病90%发生于女性，多见于40岁以上的妇女。其诊断可以通过无创血检，体现为ALP（碱性磷酸酶）升高和AMA（抗线粒体抗体）升高，瘙痒和疲乏是标志性的症状。

　　随着肝硬化的发展，肝脏瘢痕组织的数量增加，肝功能衰竭，需要进行肝脏移植，这是女性进行肝脏移植的第二大因素。

　　PBC对人体的危害严重，其大致可分为四个阶段，前两个阶段并无明显症状，到第三阶段时患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状。从症状出现起，平均生存时间为5-8年。有症状患者的门静脉高压相关并发症10年内发生率为10％-20％，高于无症状患者。当患者出现食管胃底静脉曲张后，3年的生存率仅为59％，第一次出血后3年生存率约46％。

　　二、奥贝胆酸作用机制及其疗效

　　奥贝胆酸是由美国Intercept制药公司研发，是法尼酯X受体（FXR）激动剂。FXR是一种核激素受体，主要在消化道小肠上皮细胞、肝细胞和胆管内皮细胞表达。奥贝胆酸可通过激活FXR减少胆汁酸合成，最终调节胆汁酸动态平衡及其肠肝循环。在胆汁淤积的条件下，减少肝脏胆汁的产生，并促进其排出，保护肝细胞免受胆汁酸毒性损伤。

　　奥贝胆酸联合熊去氧胆酸治疗，效果显著？

　　通过现在的研究实验数据来看，对于熊去氧胆酸不能获得完全应答的患者来说，使用奥贝胆酸治疗效果更佳。在一项Ⅲ期临床实验证明，奥贝胆酸对熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎患者有一定疗效，可考虑在熊去氧胆酸应答不佳患者中与熊去氧胆酸联合使用，而在熊去氧胆酸不耐受的患者中单独使用，效果更加显著。

　　奥贝胆酸（Ocaliva/obeticholic acid）的上市批准基于一项为期12个月的研究。该研究涉及216位原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者，一部分入组患者服用熊去氧胆酸至少12个月，且至少3个月内的剂量稳定；其他患者则存在熊去氧胆酸不耐受且至少三个月内未再服用过熊去氧胆酸。所有受试者的血清碱性磷酸酶（ALP,肝脏代谢的基本酶）水平超过正常值1.67倍（女性正常值为118U/L，男性为124 U/L）;或其胆红素（肝脏分解衰老红细胞产生的褐黄色物质，存在于胆汁中）水平高于正常值但低于两倍正常值（女性正常值为1.1mg/dL，男性为1.5mg/dL）。入组患者被随机分成三组，其中：

　　第一组患者在12月时间内，每天服用10mg奥贝胆酸（Ocaliva/obeticholic acid）；

　　第二组患者在前六个月时间内，每天服用5mg奥贝胆酸（Ocaliva/obeticholic acid），之后的六个月时间内，如需要，也可选择每天服用10mg奥贝胆酸（Ocaliva/obeticholic acid）；

　　第三组患者服用安慰剂。

　　如病情需要，所有受试患者也可同时服用熊去氧胆酸。

　　如12个月后，患者的血清碱性磷酸酶（ALP）降低至少15％且低于正常值的1.67倍，同时胆红素低于或等于正常水平，则可以认定患者对治疗有所反应。

　　第一组患者：服用12个月奥贝胆酸（Ocaliva/obeticholic acid），且日剂量为10mg，缓解率为48％（95％CI:36-60）；

　　第二组患者：服用奥贝胆酸（Ocaliva/obeticholic acid）日剂量从5mg（前6个月）可选择增加至10mg（后6个月），缓解率为46％（95％CI:34-58）；

　　第三组患者：服用安慰剂12个月，缓解率为10％（95％CI:4-19）

　　非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

　　奥贝胆酸已经被证明对治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有效，美国FDA已授予其突破性疗法认定。

　　临床研究结果显示，奥贝胆酸能够改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏组织学特征，同时也有利于降低肝酶。虽然有一些副作用，但非酒精性脂肪肝活性度评分的所有项目（脂肪变性，肝细胞气球扬鞭，肝小叶炎症）和肝纤维化均得到改善。

　　非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种严重的，进行性的，由于脂肪积累而引起的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），通常伴有肝脏发炎，肝细胞瘢痕和肝损伤，从而引起肝纤维化和肝硬化，最终导致肝癌或肝功能衰竭。

　　由于经常不能被及时发现和诊断，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的预计成人发病率至少为3%到5%，其患者的中位生存期仅约为5年。在未来10年间，预计NASH会成为肝脏移植的首要原因。