恩沃利单抗 Envafolimab 说明书

适应症

　　适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)的成人晚期实体瘤患者

　　既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期 12 结直肠癌患者;

　　既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患 者

　　用法用量

　　本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。在使用本品治疗前，首先需要明确MSI-H/dMMR的状态，应采用经过充分验证的检测方法确定存在MSI-H/dMMR方可使用本品治疗。

　　推荐剂量

　　本品采用皮下注射的方式给药，皮下注射的推荐剂量为150 mg，每周给药一次(QW)，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有影像学疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。

　　不良反应

　　接受过至少一次恩沃利单抗治疗的 390 例患者中所有级别的不良反应发生率为 93.8%。

　　发生率≥10%的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、贫血、皮疹、体重降低、白细胞计数降低、乏力、甲状腺功能减退症、中性粒细胞计数降低和食欲下降。

　　3 级及以上不良反应发生率为 37.9%。

　　发生率≥1%的 3 级及以上不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、 贫血、γ-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、低钠血症、肺部感染、淋巴细胞计数降低、低钾血症、腹泻、高血压和发热。

　　禁忌

　　对本说明书【成份】项下的活性成份和任何辅料过敏者禁用。

　　贮存方法

　　2~8℃避光保存，避免冰冻和曝光。

　　药物相互作用

　　本品是一种重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因蛋白类产品不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。

　　因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用系统性皮质类固醇激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关不良反应，可在开始本品治疗后使用系统性皮质类固醇激素及其他免疫抑制剂(参见【注意事项】)。

　　有效期

　　18个月

　　剂型

　　注射剂

　　生产厂家

　　中国康宁杰瑞

　　成分

　　活性成份：恩沃利单抗(重组人源化 PDL1 单域抗体 Fc 融合蛋白)

　　辅料：醋酸钠、脯氨酸、聚山梨酯 20、冰醋酸

　　性状

　　本品为无色至橙红色的澄明液体，带微弱乳光。

　　注意事项

　　免疫相关不良反应

　　基于本品自身作用机制，接受本品治疗的患者可能发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。应持续进行患者监测(至少至末次给药后5个月)。对于疑似免疫相关不良反应，需要进行充分的评估以查明病因或排除其他因素。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过暂停或停止本品治疗并给予皮质类固醇激素治疗和/或支持治疗来处理。根据免疫相关不良反应的严重程度，进行的治疗调整方案参见【用法用量】。使用皮质类固醇治疗不良反应，症状改善后，需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇激素治疗后继续恶化或无改善，则应增加非17皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。除了可用激素替代疗法控制的内分泌疾病外(参见【用法用量】项下剂量调整部分和【不良反应】)，对于任何复发性3级或4级免疫相关不良反应，以及任何危及生命的免疫相关不良反应，应永久停药。

　　免疫相关性肺炎

　　已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎，(参见【不良反应】)。免疫相关性肺炎的临床表现缺乏特异性，应密切监测患者的症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，并采用影像学、肺功能、支气管镜、动脉血压饱和度等检查进行充分评估和确认，排除感染、疾病相关等其他病因，必要时联合呼吸科、肿瘤科、放射科会诊进行早期诊断治疗。出现2级免疫相关性肺炎的患者，暂停本品治疗，给予皮质类固醇治疗(初始推荐剂量为1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量)，在4-6周内按每周5-10 mg逐步减量，直至不良反应恢复至0-1级。应加用预防性抗生素以预防机会性感染。出现3级或4级免疫相关性肺炎，应静脉使用(甲)泼尼龙1-2 mg/kg/天或等效剂量;如果治疗48 h后无改善，可加用英夫利昔单抗5 mg/kg或吗替麦考酚酯1g Bid(每日2次)，静滴。或静脉用免疫球蛋白连续5 天，或环磷酰胺。激素应在4-6周内逐步减量。针对机会感染，预防使用抗生素。出现3级或4级或复发性2级免疫相关性肺炎的应永久停药(参见【用法用量】)。

　　免疫相关性腹泻及结肠炎

　　在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻的报告(参见【不良反应】)。应监测患者是否有腹泻或结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、便意急迫、粘液18便或血样便，少部分患者还可表现为口腔溃疡、肛门病变(肛瘘、脓肿、肛裂)以及关节疼痛、内分泌紊乱、皮肤病变等肠外表现，应予以早期识别，并排除感染和基础疾病相关的病因。在恩沃利单抗治疗期间，发生腹痛、腹泻等症状的患者要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性，需排除干扰和基础疾病相关因素。对于2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎的患者，应暂停本品治疗，直至不良反应恢复1级及以下。从初始剂量1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量开始给予皮质类固醇治疗，排除感染情况下使用易蒙停(Imodium)进行药物支持治疗，如果症状持续≥3-5天或改善后复发，考虑静脉用糖皮质激素或非糖皮质激素类药物(例如英夫利昔单抗)。4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应永久性停用本品，静脉注射1-2 mg/kg/天甲泼尼龙或等效药物，直至症状恢复至1级，然后开始逐渐减量4-6周，如果症状在2-3天内给予皮质类固醇仍难以缓解，则考虑早期英夫利西单抗5-10 mg/kg。监测腹泻/结肠炎患者的脱水情况，建议患者调整饮食，补充足量的清洁液体。如果无法口服摄入足量液体，应通过静脉滴注替代液体和电解质。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。(参见【用法用量】)。

　　免疫相关性肝炎

　　在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告(参见【不良反应】)。应定期(每个月)监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高，并排除感染及与基础疾病相关的病因，以达到及时发现、及时干预的目的。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级转氨酶或总胆红素升高，应暂停本品治疗，给予皮质类固醇激素治疗(初始推荐剂量为0.5 -1 mg/kg/天泼尼松或等效剂量)，随后逐渐减量，持续4-6周，1920并将监测频率增加至每3-7天一次，直到恢复到≤1级且泼尼松≤10 mg/天或等效剂量再继续用药。3级或4级转氨酶或总胆红素升高，应永久停药。3级建议给予1-2 mg/kg/天甲泼尼龙或等效剂量开始皮质类固醇激素治疗，增加实验室检测频率至每1-3天一次，4级建议静脉注射2 mg/kg/天甲泼尼龙等效剂量，每天监测实验室检查，考虑住院监测。(参见【用法用量】)。

　　免疫相关性肾炎或肾功能障碍

　　在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告(参见【不良反应】)。应定期(每个月)监测患者肾炎及肾功能障碍的症状和体征。应评估是否有其他原因(近期静脉造影剂、药物、体液状况等)，排除疾病相关性病因。对于免疫相关性肾炎或肾功能障碍，尿常规及沉渣、24 h尿蛋白和血清肌酐监测是早期筛查的重要指标。初步排除其他因素后仍不能确诊的，肾活检是确诊肾脏病变的金标准。如发生免疫相关性肾炎或肾功能障碍，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2级血肌酐升高应暂停本品治疗，如果排除其他病因，开始0.5-1 mg/kg/天泼尼松或等效剂量皮质类固醇激素治疗，如果恶化或未缓解，给予1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，并永久停药。3级或4级血肌酐升高应永久停药，给予1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量皮质类固醇治疗(参见【用法用量】)。

　　免疫相关性内分泌疾病

　　在接受本品治疗的患者中观察到免疫相关内分泌疾病，包括甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、垂体炎、肾上腺功能不全和高血糖等(参见【不良反应】)。应密切监测患者甲状腺功能的变化及甲状腺疾病的临床症状和体征。在恩沃利单抗治疗期间，如果患者同时服用β受体阻滞剂，甲状腺功能异常的症状有可能被掩盖，因此应注意结合病史，必要时应于内分泌科就诊。对于甲状腺功能异常者应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2级及以上甲状腺功能减退，可以通过给予甲状腺激素替代疗法进行管理，无需中断治疗，适当对促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)进行随访和监测(参见【用法用量】)。对于症状性2级及以上甲状腺功能亢进，应暂停本品治疗，直至恢复至≤1级甲状腺功能亢进，根据需要给予β受体阻滞剂(如阿替洛尔、普萘洛尔)用于缓解症状，水化和支持治疗，通常不使用糖皮质激素缩短病程。对于3-4级症状严重，需要药物治疗或危及生命的患者，应暂停本品治疗，直至症状恢复或缓解至基线水平。如果症状严重或担心甲状腺风暴，住院并使用泼尼松1-2 mg/kg/天或等效剂量。当症状恢复至0-1级，糖皮质激素开始减量，过程不少于4周，考虑使用碘化钾(SSKI)或亚硫酰胺(甲基咪唑(MMI)或丙基硫氧嘧啶(PTU))。应考虑内分泌会诊，对于持续性甲状腺功能亢进(>6周)或临床疑似，检查是否为格雷夫斯氏病(做甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)或促甲状腺激素受体抗体(TRab)检测)(参见【用法用量】)。如果患者出现垂体炎的临床症状，应完善相关检查，应对体征和症状进行监测，监测和评估垂体功能和激素水平，并排除其他病因。发生2级中度症状垂体炎时应暂停本品治疗，完成垂体轴评估后，建议口服泼尼松0.5-1 mg/kg/天或等效剂量;如果48 h内没有改善，按照重度类型，静脉使用甲泼尼龙或等效剂量;并按临床需要开始激素替代治疗。发生3-4级重度症状垂体炎，应暂停本品，完成垂体轴评估后，开始静脉用甲泼尼龙1 mg/kg/天或等效剂量按临床需要使用内分泌替代治疗，当症状恢复至0-1级，糖皮质激素开始减量，过程不少于4周，21直至激素替代治疗至临床稳定(参见【用法用量】)。对于肾上腺皮质功能不全患者，应对体征和症状进行监测，并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能和激素水平。发生2级及以上肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗(参见【用法用量】)。如果患者有血糖升高，应检查糖化血红蛋白，必要时应于内分泌科就诊。对于出现对于高血糖症和1型糖尿病患者，应密切监测血糖水平，按需给予胰岛素替代治疗。2级及以上高血糖症或1型糖尿病患者应暂停本品治疗，直至不良反应恢复至0-1级。应继续监测血糖水平，以确保采用适当的胰岛素替代治疗(参见【用法用量】)。

　　免疫相关性皮肤不良反应

　　在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告(参见【不良反应】)。对1级或2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹或者疑似SJS或TEN时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停药(参见【用法用量】)。免疫相关的皮肤不良反应多数为轻度的皮肤不良反应，只有极少数会危及生命。对于皮疹、皮炎、斑丘疹及皮肤瘙痒等，在恢复至1级及以下时，可继续本品治疗。对于严重的甚至危及生命的皮肤不良反应，如SJS、TEN、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)，早期识别与正确的治疗十分关键。

　　免疫相关性胰腺炎

　　在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胰腺炎报告(参见【不良反应】)。应2223对血淀粉酶和脂肪酶(治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时)及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。发生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2, 3级胰腺炎时，应暂停本品治疗，直至不良反应恢复至0-1级。发生4级或复发性3级或4级胰腺炎时，应永久停药(参见【用法用量】)。

　　免疫性相关性血小板减少症

　　在接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少症报告(参见【不良反应】)。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。发生3级血小板减少时，应该暂停用药，给予对症支持治疗，直至不良反应恢复至0-1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇激素治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇激素治疗(参见【用法用量】)。

　　免疫相关性心肌炎

　　在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告(参见【不良反应】)。免疫相关性心肌炎的症状可能为非特异性的，主要包括胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、急性心衰、ECG发现的传导阻滞等。常呈急性或爆发性发作的特征，患者出现胸痛、活动时呼吸困难以及下肢水肿等临床症状，并在数天或1周-2周内迅速加重，甚至出现心源性休克或心脏骤停。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，一旦患者出现心脏异常症状，应尽快完成相应临床评估(动态观察炎症指标、心电图、心肌酶等无创评估，必要时完善冠状动脉造影或增强CT、心脏核磁共振、心内膜活检等)，尽早明确诊断，排除其他病因。对于1级心肌炎患者，暂停本品。尽快完成炎症指标(血沉、C反应蛋白)、心肌酶、脑钠肽(BNP)、心电图、超声心动图等无创评估，应注意动态观察上述检测指标以评估病情严重程度同时进行病因的鉴别诊断。发生2级及以上心肌炎时，应永久停药。一旦怀疑心肌炎，迅速使用大剂量皮质类固醇激素治疗(泼尼松1-2 mg/kg，基于症状选择口服或静脉剂型);在对大剂量皮质类固醇激素无即时反应的患者中，考虑给予心脏移植抗排斥药物剂量皮质类固醇激素(甲泼尼龙1 g/天)并加用吗替麦考酚酯、英夫利西单抗或抗胸腺细胞球蛋白。必要时考虑心脏病科室会诊。连续密切监测心肌酶谱、心功能等(参见【用法用量】)。

　　免疫相关性神经系统不良反应

　　外周神经毒性评估神经病变的其他原因，如：药物、感染、代谢/内分泌失调、环境暴露、血管或自身免疫性疾病、创伤等。根据神经病学椎管成像，考虑EMG/NCS(肌电图/神经传导检查)。发生2级外周神经毒性应暂停本品治疗，3级或4级外周神经毒性必须永久停药。重症肌无力发生2级重症肌无力应暂停本品治疗，给予口服吡啶斯的明治疗，根据症状改善情况停药，并考虑给予皮质类固醇治疗并基于症状改善情况类固醇逐渐减量。3级或4级重症肌无力必须永久停药。需住院治疗，神经内科会诊。并给予皮质类固醇治疗，监测症状、肺功能和神经病学评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗。避免使用可能使肌无力恶化的药物(参见【用法用量】)。

　　其他免疫相关不良反应

　　其他PD-1/PD-L1抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不2425良反应(参见【不良反应】)。对于其他疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生2级或3级免疫相关不良反应，应暂停本品治疗。1级脑炎应暂停用药。4级首次发生的其他免疫相关不良反应永久停药。2级及以上脑炎、以及GBS需永久停药(参见【用法用量】)。对于任何复发性3级或4级免疫相关不良反应(除外内分泌疾病)，以及末次给药后12周内：2级或3级不良反应未改善到0-1级(除外内分泌疾病)或者皮质类固醇激素剂量不能减量至每天≤10 mg或等效剂量及必须永久停药，根据临床指征，给予皮质类固醇激素治疗(参见【用法用量】)。

　　注射部位反应

　　已经在本品临床试验中观察到1-2级注射部位反应(参见【不良反应】)。注射部位反应主要特征为注射部位发生的红斑、水肿、瘙痒、疼痛等。对于1-2级注射部位反应，通常不需要停药。根据临床需要予以对症治疗(如注射部位冷敷、外用抗组胺或皮质类固醇类药物等)，并密切观察。对于3-4级注射部位反应，应永久停药，给予适当的药物治疗，并密切患者临床症状及体征直至缓解。必要时住院治疗(参见【用法用量】)。

　　超敏反应

　　已经在本品临床试验中观察到2-3级药物性超敏反应(参见【不良反应】)。超敏反应可能表现出的症状包括：发热、瘙痒、皮疹、荨麻疹、喘息或心动过速、呼吸困难等。对于1级超敏反应，通常不需要停药，予以密切观察和监测。对于2级超敏反应，应立即停止本品给药。予以苯海拉明50mg伴或不伴地塞米松10mg静脉输注，并监测患者直至症状消失。根据观察到的反应强烈程度，应该在下一周期的治疗中提前给予抗组胺药，并且减慢皮下注射本品的速度。对于3-4级超敏反应，应立即停止本品给药，且后续永久停药。予以苯海拉明50mg伴或不伴地塞米松10mg静脉滴注，和/或根据需要给予肾上腺素，并监测患者直至症状消失(参见【用法用量】)。

　　对驾驶和操作机器能力的影响

　　基于本品可能出现乏力等不良反应(参见【不良反应】)，因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。

　　配伍禁忌

　　在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。