阿达格拉西布(Adagrasib)LuciAlda说明书

阿达格拉西布(Adagrasib)

　　药品名称：LuciAlda

　　英文名称：Adagrasib

　　中文名称：阿达格拉西布

　　全部名称：阿达格拉西布、Adagrasib、LuciAlda、MRTX849

　　药品简述

　　Adagrasib 是 KRAS G12C 的不可逆抑制剂，属于 RAS GTP 酶家族。分子式为C32H35ClFN7O2，分子量为604.1 g/mol。

　　化学名称为{(2 S)-4-[7-(8-氯萘-1-基)-2-{[(2 S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-甲氧基}-5,6,7,8-四氢吡啶并 [3,4-d] 嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基}乙腈。

　　Adagrasib 是一种结晶性固体。在pH 1.2-7.4范围内(> 262 mg/mL至 < 0.010 mg/mL)，adagrasib在水性介质中的溶解度降低。

　　Adagrasib(adagrasib) 口服片剂含有200 mg adagrasib。以下为非活性成分：胶体二氧化硅、交聚维酮、硬脂酸镁(植物来源)、甘露醇和微晶纤维素。片剂薄膜包衣含羟丙甲纤维素、麦芽糊精、中链甘油三酯(植物来源)、聚葡萄糖、滑石粉和二氧化钛。

　　剂型和规格

　　片剂：200 mg，椭圆形，白色至类白色，速释薄膜衣片，一面有“200”，另一面有程式化的“M”。

　　Adagrasib(adagrasib) 片剂包装在具有干燥剂和聚丙烯、白色、防儿童开启密封件和防篡改热感应密封件的高密度聚乙烯、白色不透明方形瓶中。

　　适应症

　　1、Adagrasib 适用于治疗既往接受过至少1种全身治疗的 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者，通过 FDA 批准的检测方法确定 [参见用法用量]。

　　2、基于客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)，该适应症获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。

　　用法用量

　　1、患者选择

　　基于血浆或肿瘤标本中存在 KRASG12C 突变，选择接受 Adagrasib 治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。如果在血浆标本中未检测到突变，则检测肿瘤组织。

　　关于 FDA 批准用于检测 KRASG12C 突变的检测方法的信息，可参见https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics

　　2、推荐剂量

　　Adagrasib 的推荐剂量为 600 mg 口服给药，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　每天同一时间与或不与食物同服 Adagrasib。整片吞服。请勿咀嚼、压碎或掰开片剂。

　　如果服用 Adagrasib 后发生呕吐，请勿服用额外剂量。在下一个计划时间恢复给药。

　　如果因疏忽漏服一剂药物，如果已超过预期给药时间4小时，则应跳过该剂药物。在下一个计划时间恢复给药。

　　警告和注意事项

　　1、胃肠道不良反应

　　Adagrasib 可引起重度胃肠道不良反应。

　　在汇总安全性人群中 [见不良反应]，观察到的严重胃肠道不良反应为胃肠道出血，发生率为3.8%，包括0.8%的3级或4级事件，1.6%的患者发生胃肠道梗阻，包括1.4%的3级或4级事件，0.5%的患者发生结肠炎，包括0.3%的3级事件，0.5%的患者发生肠梗阻，0.3%的患者发生狭窄。此外，366例患者中有89%发生恶心、腹泻或呕吐，其中9%为3级。29%的患者因恶心、腹泻或呕吐而中断给药或降低剂量，0.3%的患者永久停用adagrasib。

　　根据指征，监测和管理使用支持性治疗的患者，包括止泻药、止吐药或补液。根据严重程度暂停、减量或永久停用 Adagrasib [见用法用量]。

　　2、QTc 间期延长

　　Adagrasib 可导致 QTc 间期延长，从而增加室性快速性心律失常(例如，尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险。

　　在汇总安全性人群中 [见不良反应]，366例至少进行了一次基线后心电图 (ECG) 评估的患者中，6%的患者平均QTc≥501 ms，11%的患者 QTc 较基线延长 > 60 ms。Adagrasib可引起浓度依赖性 QTc 间期延长。

　　避免 Adagrasib 与其他已知可能延长 QTc 间期的产品合并使用。[参见药物相互作用]。先天性长 QT 综合征患者和并发 QTc 延长的患者避免使用Adagrasib。

　　在开始 Adagrasib 治疗前、合并使用期间以及有临床指征的充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常患者和无法避免已知可延长 QT 间期的合并用药的患者中，监测 ECG 和电解质。根据严重程度暂停、减量或永久停用 Adagrasib [见用法用量]。

　　3、肝脏毒性

　　Adagrasib 可引起肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。

　　在366例患者的汇总安全性人群中 [见不良反应]，0.3%的患者报告了药物性肝损伤，其中0.3%为3级。共有32%接受 adagrasib 治疗的患者发生丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高;5%为3级，0.5%为4级。至首次发生 ALT/AST 升高的中位时间为3周(范围：0.1-48周)。总体肝毒性发生率为37%，7%为3级或4级。12%的患者发生导致给药中断或剂量减少的肝毒性。0.5%的患者因肝毒性而停用Adagrasib。

　　在开始 Adagrasib 治疗前监测肝脏实验室检查(AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素)，每月一次，持续3个月，或根据临床指征，在发生转氨酶升高的患者中更频繁地进行检查。根据严重程度减量、暂停或永久停用 Adagrasib [参见用法用量和不良反应]。

　　4、间质性肺病/非感染性肺炎

　　Adagrasib 可引起间质性肺病 (ILD)/非感染性肺炎，可能具有致死性。

　　在汇总安全性人群中 [参见不良反应]，4.1%的患者发生 ILD/非感染性肺炎，1.4%为3级或4级，1例病例为致死性。至 ILD/非感染性肺炎首次发作的中位时间为12周(范围：5-31周)。0.8%的患者因 ILD/非感染性肺炎而停用Adagrasib。

　　在 Adagrasib 治疗期间，监测患者是否出现提示 ILD/肺炎的新发或恶化的呼吸道症状(例如呼吸困难、咳嗽、发热)。疑似 ILD/非感染性肺炎患者停用Adagrasib，如果未发现 ILD/非感染性肺炎的其他潜在原因，则永久停用 Adagrasib [参见用法用量]。

　　禁忌症

　　无

　　不良反应

　　1、胃肠道不良反应 [见警告和注意事项]

　　2、QTc 间期延长 [见警告和注意事项]

　　3、肝毒性 [参见警告和注意事项]

　　4、间质性肺疾病 (ILD)/非感染性肺炎 [参见警告和注意事项]

　　药物相互作用

　　1、其他药物对 Adagrasib 的影响

　　a、强效 CYP3A4 诱导剂

　　避免 Adagrasib 与强效 CYP3A 诱导剂合并使用。

　　Adagrasib 是一种 CYP3A4 底物。Adagrasib与强效 CYP3A 诱导剂合并使用可降低 adagrasib 的暴露量 [见临床药理学 (12.3)]，这可能会降低 Adagrasib 的有效性。

　　b、强效 CYP3A4 抑制剂

　　避免 Adagrasib 与强效 CYP3A 抑制剂合并使用，直至 adagrasib 浓度达到稳态(约8天后)。

　　Adagrasib 是一种 CYP3A4 底物。如果 adagrasib 浓度尚未达到稳态，则伴随使用强效 CYP3A 抑制剂将增加 adagrasib 浓度 [参见临床药理学 (12.3)]，这可能增加 Adagrasib 不良反应的风险。

　　2、Adagrasib 对其他药物的影响

　　a、敏感 CYP3A 底物

　　除非这些底物的处方信息中另有建议，否则避免 Adagrasib 与敏感 CYP3A 底物合并使用。

　　Adagrasib 是一种 CYP3A 抑制剂。与 Adagrasib 合并使用增加了 CYP3A 底物的暴露量，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。

　　b、CYP2C9 敏感底物

　　避免 Adagrasib 与 CYP2C9 敏感底物合并使用，其中最小浓度变化可能导致严重不良反应，除非这些底物的处方信息中另有建议。

　　Adagrasib 是一种 CYP2C9 抑制剂。与 Adagrasib 合并使用增加了 CYP2C9 底物的暴露，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。

　　c、CYP2D6 敏感底物

　　除非这些底物的处方信息中另有建议，否则避免 Adagrasib 与 CYP2D6 敏感底物合并使用，其中浓度微小变化可能导致严重不良反应。

　　Adagrasib 是一种 CYP2D6 抑制剂。与 Adagrasib 合并使用增加了 CYP2D6 底物的暴露，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。

　　d、P-gp 底物

　　避免 Adagrasib 与 P-gp 底物合并使用，其中最小浓度变化可能导致严重不良反应，除非这些底物的处方信息中另有建议。

　　Adagrasib 是一种 P-gp 抑制剂。与 Adagrasib 合并使用增加了 P-gp 底物的暴露量，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。

　　3、延长 QTc 间期的药物

　　避免 Adagrasib 与已知可能延长 QTc 间期的其他产品合并使用。如果无法避免伴随用药，则在开始 Adagrasib 治疗前、伴随用药期间和有临床指征时监测心电图和电解质 [参见警告和注意事项]。如果 QTc 间期 > 500 ms或较基线变化 > 60 ms，则停用 Adagrasib [见用法用量]。

　　Adagrasib 可导致 QTc 间期延长。Adagrasib与延长 QTc 间期的其他产品合并使用可能导致 QTc 间期大幅延长以及与 QTc 间期延长相关的不良反应，包括尖端扭转型室性心动过速、其他严重心律失常和猝死 [参见警告和注意事项]。

　　特殊人群用药

　　1、妊娠

　　风险总结

　　尚无妊娠女性使用 Adagrasib 的可用数据。在动物生殖研究中，在器官形成期间对妊娠大鼠和兔经口给予低于人体暴露量(推荐剂量为 600 mg 每日两次)的 adagrasib 时，未引起不良发育影响或胚胎-胎仔死亡(参见数据)。

　　在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

　　数据

　　动物数据

　　在大鼠胚胎-胎仔发育研究中，在器官形成期间每日一次对妊娠大鼠经口给予adagrasib，在 270 mg/kg 剂量水平(基于体表面积 [BSA]，约为推荐剂量 600 mg 每日两次的2倍)下导致母体毒性(体重和摄食量减少，以及导致濒死状态和提前处死的不良临床体征)和胎仔体重降低。Adagrasib诱导骨骼。

　　270 mg/kg 剂量下观察到的畸形(如四肢弯曲)和骨骼变异(如肩胛骨弯曲、波状肋骨和多余的短颈肋骨)继发于母体毒性和胎仔体重降低。

　　在兔胚胎-胎仔发育研究中，器官形成期间每日一次经口给予adagrasib，在30 mg/kg(基于临床剂量 600 mg 每日两次的曲线下面积 [AUC]，约为人体暴露量的0.11倍)下导致胎仔体重降低和未骨化胸骨的窝频率增加。这种骨骼变异与母体毒性相关，包括平均体重降低和摄食量减少。在剂量高达 30 mg/kg 每日一次时，Adagrasib暴露未引起不良发育影响，也未影响家兔的胚胎-胎仔存活率。

　　2、哺乳期

　　风险总结

　　尚无关于人乳汁中存在 adagrasib 或其代谢物、对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，建议女性在 Adagrasib 治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。

　　3、有生育能力的女性和男性

　　不孕症

　　基于动物研究的结果，Adagrasib可能损害有生育能力的女性和男性的生育力。

　　4、儿童用药

　　尚未确定 Adagrasib 在儿科患者中的安全性和有效性。

　　5、老年患者用药

　　在 KRYSTAL-1 中接受 adagrasib 600 mg 口服给药每日两次的116例患者中，49%(57例患者)的年龄≥65岁。在老年和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

　　储存条件

　　1、Adagrasib 在68°F-77°F(20°C-25°C) 室温下储存。

　　2、Adagrasib 装于儿童安全容器中。

　　3、Adagrasib 的容器中含有干燥剂(干燥剂)，可保持药物干燥。开封后，请勿从容器中取出干燥剂。请勿进食或吞咽干燥剂。

　　4、将 Adagrasib 和所有药品放置在儿童接触不到的地方。

　　有效期

　　2年

　　生产厂家

　　卢修斯制药(老挝)有限公司