KRAS靶向药索托拉西布有了，但难逃耐药“魔咒”，该怎么办？

KRAS基因突变是最常见的致癌突变基因之一，存在于约25%的肿瘤中。今年5月，美国FDA批准首个KRASG12C抑制剂Sorasasib(AMG510)，用于既往至少接受过一次系统治疗的携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　然而，耐药是靶向药的通病，KRAS靶向药也不例外。近期，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所研究团队报告，多种基因组学和组织学机制均在KRASG12C抑制剂耐药性中发挥作用，需要新的治疗策略来延迟和克服癌症患者的耐药性。

　　▌“不可成药”靶点被攻克

　　在健康细胞中，KRAS起着“开关”的作用，能调节细胞生长。当KRAS基因突变时，会使得细胞增殖失控，导致癌症生长、转移。作为最常见的致癌基因突变之一，KRAS导致了32%的肺癌、40%的结直肠癌和85%-90%的胰腺癌病例。KRAS可细分为多种类型的突变，其中以G12C、G12D和G12R最常见。

　　KRAS的蛋白质结构特殊，一度被认为“不可成药”。但近年来，KRAS靶向治疗领域已取得了新突破。

　　好医友医疗网肿瘤精准医疗专家迈克尔·卡斯特罗博士(曾多年获评“美国顶级医生”)指出，除已获批的Sotorasib外，还有多个在研KRASG12C靶向药物在临床研究阶段表现亮眼，包括：Adagrasib(MRTX849，今年有望获批)、JNJ-74699157(ARS-3248)、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI1701963等。

　　▌KRAS靶向药难逃耐药“通病”

　　为探究KRASG12C抑制剂的获得性耐药机制，该研究入组了携带KRASG12C突变的癌症患者，进行基因组和组织学分析，将治疗前样本与耐药后获得的样本进行了比较;开展细胞实验以分析对KRASG12C抑制剂产生耐药的突变。研究共纳入38例患者，其中27例为非小细胞肺癌，10例为结直肠癌，1例为阑尾癌。

　　结果显示：Adagrasib和Sotorasib对KRASG12C突变引起的肺腺癌、结直肠腺癌疗效显著，但大多数患者会出现获得性耐药。为进一步阐明耐药机制，该研究入组17例接受Adagrasib治疗后病情再次进展的KRASG12C突变癌症患者，通过组织学和基因组分析，发现癌细胞产生耐药的潜在机制主要包括KRASG12C的二次突变或扩增、获得性旁路耐药，以及肺腺癌向鳞状细胞癌的组织学转化;通过深度突变扫描测序技术，研究团队筛选出癌细胞对KRASG12C抑制剂产生耐药的潜在突变位点，并系统地描绘了突变图谱。

　　该研究成果阐释了癌症患者接受adagrasib和sotorasib治疗过程中出现耐药反应的潜在机制，为科学制定癌症治疗策略提供了理论依据。

　　此前，哈佛医学院麻省总医院胸部肿瘤中心及特梅尔靶向治疗中心的团队也指出，在Adagrasib治疗肺癌的一项早期临床试验中，一名女患者就发生了这种情况。肿瘤起初虽然缩小，但后来又重新长大了。他们揭示了除KRASG12C之外的各种新的肿瘤突变。而通过合理设计独特的KRAS抑制剂，能克服患者对KRASG12C抑制剂的耐药性。

　　当然，还需要进一步研究来充分掌握KRAS抑制剂的耐药机制，为开发新疗法和改善KRAS突变患者服务。

　　卡斯特罗博士指出，不同突变向RAS-MAPK再激活的趋同表明，KRASG12C抑制剂可能与其他药物联合使用，有待进一步探索。KRAS抑制剂与下游RAS-MAPK信号通路抑制剂联用，该领域正进入一个充满前景的创新临床试验时代，有望改善KRAS突变患者的预后和生存率。