奥拉帕尼(OLAPARIB)可以作为三阴性乳腺癌的初始治疗？

三阴乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15%。尽管化疗的反应率很高，但相比其它乳腺癌亚型患者，其预后较差。而目前TNBC的新辅助治疗药物主要是紫杉类和铂类，但其副作用较大。早期证据表明免疫检查点抑制在选定的TNBC中具有潜在作用，但未观察到总体生存获益。至今，TNBC新辅助治疗还没有明确作用的靶向药物。

　　已有大量文献报导在50-80%的TNBC中存在同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency, HRD）。而HRD是指DNA同源重组修复的相关基因发生突变，导致DNA损伤无法修复，比如BRCA1/2基因突变、其它HRR相关基因，如 PALB2, CDK12等发生突变、或BRCA1基因启动子发生甲基化、以及其他暂未明确的原因。而HRD与聚ADP核糖聚合酶抑制剂(PARPi)的敏感性密切相关。在细胞内，如果PARP功能被持续抑制就会导致DNA单链断裂的积累，进而会导致DNA双链断裂。而如果细胞发生BRCA1/2基因突变或HRR通路其他基因突变，就会引起HRD,从而诱导肿瘤细胞凋亡。由于HRD和PARPi的这种关系，基于多中心Ⅲ期临床研究OlympiAD的阳性结果，美国FDA、欧盟EMA及日本PMDA均已批准奥拉帕尼用于BRCA突变、HER2阴性转移性乳腺癌患者，且因为EMBRACA试验的阳性结果，FDA批准了他拉唑帕尼用于有害或疑似有害gBRCA突变，HER2阴性局部晚期或转移的乳腺癌患者。

　　基于上述证据，该Ⅱ期PETREMAC(Clinicaltrials.gov#NCT02624973)研究旨在探索奥拉帕尼单药序贯化疗在不限于生殖系BRCA1/2突变的TNBC新辅助治疗中的疗效。该研究总共纳入203例初治II/III期乳腺癌进行活检，评估TP53、ER、PR和HER2表达，根据其表达情况分成A-H八个研究臂；200例完成个体化的新辅助治疗，其中32例TNBC患者接受初始奥拉帕尼单药治疗(300 mg Bid,10周），然后按后续方案继续治疗，最后进行临床和乳腺MRI评估。由于在最初的8例TNBC患者中观察到肿瘤消退不足(大纲A)，故改变了奥拉帕尼单药治疗后给予的化疗方案(大纲B)。此外，还评估了术后PDL-1/TIL和HRD关系。

　　1. 奥拉帕尼单药序贯化疗在TNBC新辅助治疗中获得了较高ORR.在32例患者中，有18例获得了对奥拉帕尼的客观反应(OR)（56.3%）。且肿瘤对奥拉帕尼的反应与肿瘤大小、TP53状态无关。

　　2. 有同源重组缺陷的TNBC患者接受奥拉帕尼治疗的缓解率更高。在18个应答者中，有10个发生HR突变，而14个非应答者中仅一个(P=0.008）；gBRCA1/2和gPALB2非突变的27例患者中有14例有客观反应(ORR 51.9%，CI 34.0-69.3)，其中有6例发生HR突变，而13例非应答者中无一例(P=0.02)；在未发生HR突变的患者中，在8个应答者中有6个BRCA1发生甲基化，在13个未应答者仅有3个发生甲基化(P=0.03)。总而言之，18个对奥拉帕尼应答者中有16个发生HR突变和/或BRCA1启动子甲基化，14个非应答者中仅有4个(P=0.0008)。结果提示，对于初治的TNBC患者，无论是否具有gBRCA1/2突变，奥拉帕尼治疗均可取得较高缓解率，显示出奥拉帕尼在TNBC序贯新辅助治疗中具有潜在价值。

　　3. PETREMAC试验中TNBC(N=32)HRD的有趣发现。使用靶向DNA测序（360基因面板)，在最初的奥拉帕尼单药治疗(4-10周治疗）前后记录HR突变。结果发现在#5-8患者治疗后HRD消失，可能与TNBC中对奥拉帕尼反应的肿瘤细胞很少有关。携带gBRCA1突变的#25非应答者治疗后出现HR突变(PALB2)；#23非应答者在治疗后发生BRCA1甲基化。通过PAM50分析，69%的TNBC为基底样亚型，但与TNBC对奥拉帕尼的敏感无关(P=0.3)。利用MLPA分析，发现BRCAness特征不能预测当前患者队列中对奥拉帕尼的反应。

　　突变列表按奥拉帕尼反应排序，突变根据检测到的突变类型进行颜色编码。基因列在左边；基因名称前的字母g表示生殖系突变。右边的百分比和条形图显示了被分析的32个肿瘤中每种突变的发生率。患者ID在列的下面给出；每个列表示一个肿瘤和一个病人。方框图总结了奥拉帕利治疗前后HR突变和BRCA1甲基化的存在，治疗前肿瘤样本中BRCAness信号和PAM50乳腺癌亚型的存在，以及对奥拉帕利的反应。根据RECIST1.1指南，对Olaparib的反应是一种联合评估，临床和乳腺MRI.BRCAness定义为无BRCA突变，但具有和BRCA突变肿瘤类似表型的HRD

　　4. PETREMAC试验中其它研究结果。除HR突变外，还存在其它类型的DNA损伤修复相关的基因突变，如gERCC2g、MSH6、gMUTYH和PARP10.在奥拉帕尼应答者中，TIL和PD-L1表达水平较高，其表达与奥拉帕尼的反应存在显著相关。奥拉帕尼单药治疗耐受性良好，只有一名患者经历>2级毒性（疲劳），需要减少剂量。