瑞格非尼/瑞戈非尼(REGORAFENIB)治疗MSS型肠癌的作用机制

高度微卫星不稳定（ MSI-H ）型结直肠癌占比约5%。一线治疗中，KEYNOTE-177研究数据显示，MSI-H患者一线接受免疫治疗对比常规化疗，无进展生存期（PFS）有获益，客观缓解率（ORR）也存在差异；但亚组人群分析结果显示，RAS基因突变患者获益较差，因此，对于MSI-H的RAS基因野生型患者，一线可进行免疫单药治疗，而MSI-H的RAS基因突变型患者，可能选择化疗联合靶向治疗更获益。新辅助治疗方面，MSI-H型患者也可尝试免疫治疗，但目前仍处于临床研究阶段。对于微卫星稳定（MSS）型结直肠癌，REGONIVO研究提示，前线化疗进展后，后线可给予免疫联合抗血管生成药物（PD-1联合瑞格非尼）治疗；而免疫治疗在MSS型患者一线治疗中的获益情况仍在探索。

　　抗血管生成药物包括大分子靶向药物和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（ TKI ），如瑞格非尼等，可改善肿瘤免疫微环境，甚至逆转免疫治疗疗效，对未来联合免疫治疗具有铺垫作用。此外，对于常规化疗失败后的患者，瑞格非尼等 TKI药物也可调控耐药微环境，使后续化疗或免疫治疗可继续发挥作用。

　　瑞格非尼对MSS型结直肠癌患者发挥治疗作用的关键机制在于，其可通过调控VEGFR 、TIE2、 CSF1R信号通路，调节免疫细胞功能，增强T淋巴细胞浸润，改善抑制性免疫细胞的免疫抑制作用，促使免疫沙漠型微环境转换为免疫炎症型，为免疫药物发挥作用奠定基础。且REGONIVO研究也显示，瑞格非尼联合纳武利尤单抗治疗具有免疫增效作用，可获得较高的客观缓解率。