克服奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)耐药的新策略

奥希替尼的获得性耐药大致可分为：EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药机制。EGFR依赖性耐药机制包含仍保留T790m突变的EGFR突变；非EGFR依赖性耐药机制包含：MET扩增（19%），细胞周期基因改变（12%）、 HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、RASMAPK通路激活、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）、基因表型转等许多复杂机制。

　　NCCN指南推荐对于无症状、脑转移、寡转移的患者，可以继续奥希替尼+局部治疗；对于多发转移的患者，采用系统治疗。2021 WCLC会议上报道的一项回顾性分析显示，接受奥希替尼治疗软脑膜转移进展后的EGFR突变NSCLC患者，基于脑脊液cfDNA的匹配疗法可能会带来治疗益处，尤其是那些具有药物靶点的患者，而继续采用奥希替尼强化治疗可能会延长软脑膜转移患者的生存期。

　　MET扩增是导致EGFR-TKIs耐药的重要旁路机制之一，TATTON研究评估了奥希替尼联合赛沃替尼在EGFR-TKI治疗进展后合并MET扩增患者中的疗效和安全性。结果显示，接受一代/二代EGFR-TKI治疗患者的客观缓解率（ORR）可达64.7%-66.7%，中位PFS为9-11个月；接受第三代TKI治疗后进展的患者，ORR也有33.3%，中位PFS为5.5个月，赛沃替尼+奥希替尼方案的抗肿瘤活性和安全性均得到认可。

　　ORCHARD研究是一项生物标志物指导的多组、多治疗方案临床II期研究，奥希替尼一线治疗后耐药的患者，根据二代测序（NGS）提示的结果被分入不同治疗组，2021 ESMO会议上公布了MET基因变异组的疗效数据，17例患者全部为检出MET扩增，接受奥希替尼80 mg QD+赛沃替尼300/600 mg QD治疗。结果表明，奥希替尼联合赛沃替尼在晚期一线奥希替尼治疗进展后伴MET改变的患者中显示出初步活性，并且安全性可耐受，与药物已知的安全谱一致。SAVANNAH研究正在进一步探索这一联合方案的有效性。

　　HER2基因扩增是EGFR-TKI的获得性耐药机制之一。DESTINY-Lung01研究显示，新型HER2抗体偶联药物(ADC)DS-8021(Trastuzumab deruxtecan)对于既往接受过治疗的HER2突变的NSCLC患者有强大而持久的抗肿瘤活性。83%的NSCLC患者有表达HER3，而EGFR突变患者的HER3蛋白表达水平相对EGFR野生患者更高。HER3抗体偶联体药物Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC的研究结果显示，ORR可以达到39%，疾病控制率（DCR）达72%，中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月，中位PFS为8.2个月，中位OS未成熟。其中44例奥希替尼耐药且接受过含铂化疗的患者，ORR为39%，DCR达68%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为8.2个月，中位OS未成熟。无论基因组突变状态如何，TROP2在NSCLC中高表达，且与不良预后有关。Dato-DXd是一款靶向TROP2的ADC,其I期TROPION-Pan Tumor01研究初步结果显示，Dato-DXd在EGFR突变患者（包括奥希替尼治疗后）和其他AGAs患者中观察到临床活性。

　　在奥希替尼治疗疾病进展后与单独化疗相比，在化疗的基础上联合使用奥希替尼或许可以获益，尤其是对于CNS转移稳定的患者。COMPEL研究正在评估化疗联合/部联合奥希替尼用于奥希替尼一线治疗后病情进展（非CNS进展）EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。在新药层出不穷的背景下，围绕奥希替尼耐药机制及处理已成为研究热点，明确耐药机制是探寻耐药应对策略的基础。