哌柏西利/爱博新(PALBOCICLIB)治疗乳腺癌的作用机制

在圣安东尼奥乳腺癌大会上，CDK4/6抑制剂哌柏西利大放异彩！哌柏西利被推荐作为HR乳腺癌一线用药的主要选择之一。PALOMA-1、PALOMA-2、PALOMA-3这三个研究，让哌柏西利晋身HR乳腺癌一线用药。POLAMA-1和POLAMA-2主要是一线，PALOMA-3是更后一些。在此系列研究中，不管病人年龄大小，对既往的内分泌治疗是敏感，原发耐药或是继发耐药，有无内脏转移，都对CDK4/6抑制剂有非常理想的反应，PFS得到显著延长，所以这是大家高度重视哌柏西利的原因。在欧美，哌柏西利被推荐作为一线用药的主要选择之一。哌柏西利针对内分泌治疗原发耐药和继发耐药都有很好的作用。

　　乳腺癌是一种发生于乳腺上皮组织的恶性肿瘤，为常见肿瘤之一。由美国国立卫生研究院领导的国家癌症研究所估计，2021年将有252,710位女性被诊断为乳腺癌，其中40,610位病人会死于乳腺癌。此外，世界范围内乳腺癌发病率逐年上升，我国虽不是乳腺癌高发国家，但近年来乳腺癌发病率以每年3%~4%的速度急剧上升。CDK4/6(细胞周期蛋白依赖激酶4和细胞周期蛋白6)是调节细胞周期的关键因子，它能触发细胞周期从生长周期(G1期)到DNA复制期(S1期)的转变，CDK4/6抑制剂可使细胞周期在G1期停止，从而起到抑制肿瘤增殖的作用。

　　经典的细胞周期分为G1期、S期、G2期和M期，G1期是打响经典细胞周期进入增殖期循环的“第一枪”，它依赖于细胞外生长和分裂的信号刺激。随着G1期的演进，当物质合成时准备足够充足，G1期细胞将通过限制点（R点）向S期过渡，而G1期一旦通过该点，即使在缺少生长因子的条件下，细胞仍然会进入S期，继续后续细胞分裂增殖。其中，CyclinD-CDK4/6复合物能促进细胞增长，当CyclinD-CDK4/6复合物累及到一定程度时，活化的CyclinD-CDK4/6复合物会与视网膜母细胞瘤蛋白（Rb1）结合，使其失活并释放与Rb1结合而被抑制的转录因子E2F, 从而启动S期相关基因转录。此时，CDK4/6抑制剂能和CylinD-CDK4/6复合物结合，抑制下游通路，细胞周期在G1期发生阻滞，让细胞不再增殖，从而发挥出药物作用。

　　CDK4/6-Rb1通路在介导细胞增殖中起着核心作用，该通路过度表达常发生在乳腺癌患者中。尤其是对于HR+乳腺癌，ER信号通路主要cyclinD1-CDK4/6诱导细胞增殖，因此内分泌治疗能通过抑制上游ER信号通路，降低cyclinD1-CDK4/6活性，与CDK4/6抑制剂起协同抗肿瘤的作用。根据该原理，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的组合呼之欲出，而哌柏西利作为CDK4/6抑制剂应运而生。

　　目前哌柏西利对激素受体阳性、Her2阴性的乳腺癌几乎都是有效的，也就是说不管是什么突变，只要Rb通路完整，哌柏西利的治疗效果都是相当好的。值得注意的是，目前哌柏西利主要用于ER阳性的患者，因为ER阳性中Rb突变比较少，而在三阴彩，腺癌里面Rb突变有明显的增多的情况。CyclinD1和CDK4/6是Rb的上游，如果Rb突变的话，即下游已经产生突变了，我们只是把上游抑制，它的作用也不会好。所以目前临床上认为哌柏西利对于Rb突变的乳腺癌效果不好，只要Rb是野生型的CDK4/6抑制剂就有疗效。因此，除了Rb突变，CDK抑制剂几乎对其他情况的患者都可能有效。换句话讲，除了三阴性乳癌，其他激素受体阳性的乳腺癌，哌柏西利都可能有效！