抗癌药凡德他尼(CAPRELSA/VANDETANIB)的药理作用

凡德他尼是一种抑制包括血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）、表皮生长因子受体（EGFR）和转染重排（RET）酪氨酸激酶活性的新型多靶激酶抑制剂。抑制VEGFR2可阻滞与VEGF相关的所有重要表型反应，包括内皮细胞增殖、迁徙和存活与血管通透性等。EGFR信号在促使包括非小细胞肺癌（NSCLC）等各种类型实体瘤的生长和存活过程中起着关键作用，并且研究证明肿瘤相关血管内皮细胞表达EGFR.RET信号导致Ras/有丝分裂因子激活蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶（P3K）/Akt通道的激活，在细胞生长、分化和存活中起着关键作用，并与遗传性甲状腺髓样癌（MTC）的发展有关。与阻滞单通道相比，抑制肿瘤生长中涉及的这些不同通道将导致更明显的抗肿瘤活性。

　　凡德他尼是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服小分子多靶点酪酸激酶抑制剂（TK1），可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶，多靶点联合阻断信号传导，因此是一种多通道肿瘤信号传导抑制剂。体外研究表明，凡德他尼除了高效抑制ⅤEGFR2激酶活性（LCs=40moL）和EGFR酪氨酸激酶（IC=500mmo/L）外，还对VEGFR3（F1t4）激酶活性（LC=108mmoL）具有抑制作用，但对VEGFR-1（F-1）（Io600mmo/L）的活性明显低。与像PDGFR和c-kit等其他结构相关的受体酪氨酸激酶及其他家族的激酶相比，凡德他尼对VEGFR2具有良好的选择性。与其对ⅤEGFR2的活性一致，凡德他尼还有效地抑制ⅤEGF刺激的人脐静脉血。

　　内皮细胞（HUVEC）增殖（IC50=60mol/L），但对EGF刺激的HUVEC增殖（IC50=170nmo/L）的抑制能力仅为其抑制vEGF刺激的HUVEC增殖能力的1/3.与之相比，用凡德他尼抑制碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）刺激的HUVEC增殖（IC50=800mmo/L）或基底HUVEC增殖（IC50=3000mo/L）需要的剂量要大得多。这些数据表明，凡德他尼是VEGF刺激和EGF刺激细胞增殖的选择性抑制剂。