辉瑞口服新冠治疗药奈玛特韦片/利托那韦片紧急授权使用FDA说明书中文版

辉瑞口服新冠治疗药奈玛特韦片/利托那韦片紧急授权使用FDA说明书中文版###

　　2月11日，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(即Paxlovid)进口注册。

　　本品为口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者 ，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。患者应在医师指导下严格按说明书用药，使用中应高度关注说明书中列明的与其他药物相互作用信息。

　　国家药监局 要求上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。

　　据检索，这是国家药监局在2020年以来，第二个以应急审评审批方式批准注册的口服新冠治疗药物，这2个药物分别是：奈玛特韦片/利托那韦片组合包装、法维拉韦片。

　　阳光诺和 紧急翻译了FDA紧急使用授权（EUA）的Paxlovid使用说明书主要内容的中文版 ，供业内同仁参阅。

　　首先我们先了解FDA，什么是Paxlovid紧急使用授权（EUA）

　　美国FDA已通过紧急使用授权（EUA）的紧急准入机制提供PAXLOVID。EUA得到了美国卫生与公众服务部部长（HHS）声明的支持，该声明指出，在COVID-19大流行期间，存在可以证明紧急使用药品和生物制品的情况。

　　PAXLOVID用于治疗直接SARS-CoV-2病毒检测结果为阳性且高风险进展为重度COVID-19（包括住院或死亡）的成人和儿童患者（12岁以上，体重至少40 kg）中轻度至中度COVID-19尚未作为FDA批准药品进行同类型审查。在根据COVID-19突发公共卫生事件发布EUA时，FDA已经决定，除其他情况外，根据可用的科学证据总数（包括来自充分和良好对照的临床试验的数据），可以合理地认为，产品可以有效地诊断、治疗或预防COVID-19或由COVID-19引起的严重或危及生命的疾病或病症；当用于诊断、治疗或预防此类疾病或病症时，产品的已知和潜在益处大于此类产品的已知和潜在风险；并且没有适当的、批准的和可用的替代方法。

　　只有符合所有这些标准，才能在COVID-19大流行期间使用该产品治疗患者。PAXLOVID的EUA在COVID-19声明（证明紧急使用本产品是合理的）的持续期限内有效，除非EUA被终止或撤销（在终止或撤销后，不得再根据EUA使用本产品）。

　　FDA紧急使用授权（EUA）的PAXLOVID使用说明书中文翻译节选

　　PAXLOVID- 奈玛特韦和利托那韦

　　Pfizer Laboratories， Pfizer Inc的分公司

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　　医疗人员情况说明书：PAXLOVID 紧急使用授权

　　紧急使用授权（EUA）摘要

　　本EUA摘要不包括EUA条件下安全有效使用PAXLOVID 所需的所有信息。参见PAXLOVID供医疗人员使用的完整情况说明书。

　　PAXLOVID（奈玛特韦片，利托那韦片），口服用组合包装

　　初始EUA批准日期：2021年12月

　　PAXLOVID的EUA

　　美国食品药品监督管理局针对紧急使用未经批准的PAXLOVID [包含奈玛特韦，一种SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro：也称为3CLpro或nsp5蛋白酶）抑制剂和利托那韦（一种HIV-1蛋白酶抑制剂和CYP3A抑制剂）]颁发了EUA， 用于治疗直接重度急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）病毒检测结果呈阳性且高风险进展为重度COVID-19（包括住院或死亡）的成人和儿童患者（12岁以上，体重至少40 kg）的轻度至中度冠状病毒疾病2019（COVID-19）。

　　授权使用的限制

• PAXLOVID未被授权用于因重度或危重COVID-19并需要住院的患者的初始治疗。

• PAXLOVID未被授权用于预防COVID-19的暴露前或暴露后预防。

• PAXLOVID未被授权连续使用超过5天。

　　PAXLOVID只能由根据国家法律获得许可或授权处方PAXLOVID所属治疗类别药物（即抗感染药）的医生、高级执业注册护士和医生助理为个体患者处方。

　　PAXLOVID未被批准用于任何用途，包括用于治疗COVID-19。

• 针对中度肾损害（eGFR≥30至＜60 mL/min）降低剂量：150 mg 奈玛特韦（一片150 mg片剂）和100 mg利托那韦（一片100 mg片剂），两片片剂一起服用，每日两次，持续5天。（2.2）

• 不建议PAXLOVID用于重度肾损害患者（eGFR

• 不建议PAXLOVID用于重度肝损害患者（Child-Pugh C级）。（2.3, 8.7）

　　剂型与规格

• 片剂：奈玛特韦 150 mg

• 片剂：利托那韦 100 mg

　　禁忌症

• 对活性成分（奈玛特韦 或利托那韦）或任何其他成分具有临床意义的超敏反应病史。（4）

• 与清除高度依赖于CYP3A且浓度升高可致严重和/或危及生命反应的药物合用。（4, 7.3）

• 与强效CYP3A 诱导剂合用，奈玛特韦或利托那韦血浆浓度显著降低可能与潜在的病毒学反应丧失和可能的耐药性相关。（4）

　　警告与注意事项

• PAXLOVID与某些其他药物同时使用可能会导致潜在显著的药物相互作用。在治疗前以及治疗期间应咨询有关潜在药物相互作用的完整处方信息。（5.1, 7）

• 肝脏毒性：接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、临床肝炎和黄疸。（5.2）

• HIV-1耐药性：在HIV-1感染未得到控制或未确诊的个体中，使用PAXLOVID可能导致HIV-1对HIV蛋白酶抑制剂产生耐药性的风险。（5.3）

　　除非授权被提前终止或撤销，否则根据法案第564（b）（1）节，21 U.S.C.§360bbb-3（b）（1），PAXLOVID仅在声明（存在证明授权紧急使用PAXLOVID是合理的情况）的持续期内获得授权使用。

　　COVID-19大流行期间紧急使用药物的理由、可用替代药物的信息和COVID-19的其他信息见医疗人员的完整情况说明书。

　　用法与用量

　　PAXLOVID是由奈玛特韦片剂与利托那韦片剂组合包装组成的复方制剂。奈玛特韦必须与利托那韦联合给药。

• 在确诊COVID-19 后和症状出现后5天内应尽快开始 PAXLOVID 治疗。

• 空腹或进餐后均可服用。

• 剂量：300 mg 奈玛特韦（两片150 mg片剂）和100 mg利托那韦（一片100 mg片剂），所有三片片剂一起服用，每日两次，持续5天。

　　不良反应

　　不良事件（发生率≥1%且差异≥5例受试者）包括味觉障碍、腹泻、高血压和肌痛。（6.1）

　　药物相互作用

　　合用PAXLOVID可改变其他药物的血浆浓度，其他药物也可能改变PAXLOVID的血浆浓度。考虑PAXLOVID治疗前和治疗期间发生药物相互作用的可能性，并审查PAXLOVID治疗期间的合并用药。（2.4, 4, 5.1, 7, 12.3）

　　供医疗人员参阅的完整情况说明书：

• 紧急使用授权

　　COVID-19大流行期间紧急使用药物的依据

　　目前爆发了由COVID-19 SARS-CoV-2引起的新冠病毒。美国卫生与公众服务部部长（HHS）声明：

• 2020年1月27日起存在与COVID-19有关的突发公共卫生事件。

• 存在证明批准在COVID-19大流行期间紧急使用药品和生物制品的情况（2020年3月27日声明）。

　　EUA是指美国食品药品监督管理局授权在某些情况下紧急使用未获批产品或将已获批产品（即药品、生物制品或器械）用于未经批准用途，包括但不限于美国卫生部部长宣布发生影 响国家安全或居住在国外的美国公民的健康和安全的公共卫生紧急事件，并且该类紧急事件涉及生物制剂或可归因于此类制剂的疾病或病症。

　　与EUA授权使用的可用备选方案有关的信息

　　对于直接SARS-CoV-2病毒检测结果为阳性且高风险进展为重度COVID-19（包括住院或死亡）的成人和儿童患者（12岁以上，体重至少40 kg），尚无获批的PAXLOVID替代品用于治疗轻度至中度COVID-19。

　　其他治疗药物目前获批用于与PAXLOVID相同的用途。有关获批用于治疗或预防COVID-19的所有产品的更多信息，请参见

　　https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization。

　　关于检测PAXLOVID在COVID-19中使用的临床研究信息，请参见www.clinicaltrials.gov。

　　2.用法与用量

　　2.1PAXLOVID紧急使用剂量

　　PAXLOVID是由奈玛特韦片剂与利托那韦片剂组合包装组成的复方制剂。

　　奈玛特韦必须与利托那韦联合给药。奈玛特韦与利托那韦未能正确联合给药可能导致奈玛特韦的血浆水平不足以达到预期的治疗效果。

　　PAXLOVID的剂量为300 mg 奈玛特韦（两片150 mg片剂）和100 mg利托那韦（一片100 mg片剂），三片片剂一起服用，每日两次，持续5天。处方应指定PAXLOVID中每种活性成分的数字剂量。根据公共卫生建议完成完整的5天疗程和持续隔离对于最大化病毒清除和最小化SARS-CoV-2传播非常重要。

　　PAXLOVID的5天疗程应在诊断为COVID-19后尽快开始，并在症状发作后5天内开始。如果患者在开始PAXLOVID治疗后因重度或危重COVID-19需要住院，应根据医疗人员的判断完成完整的5天疗程。

　　如果患者在通常服药后8小时内漏服一剂PAXLOVID，患者应尽快服用，并恢复正常给药方案。如果患者漏服一剂药物的时间超过8小时，则患者不应服用漏服的剂量，而应在常规计划时间服用下一剂药物。患者不应为了弥补漏服的剂量而将剂量加倍。

　　PAXLOVID（奈玛特韦和利托那韦片剂）可与或不与食物同服 [参见 临床药理学（12.3）]。整片吞服，不可咀嚼、分片或压碎。

　　2.2肾损害患者的重要给药信息

　　对轻度肾损害患者（eGFR ≥60 至

　　在获得更多的可用数据之前，暂不建议PAXLOVID用于重度肾损害患者（eGFR

　　2.3肝损害患者用药

　　对轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝损害患者无需调整剂量。尚未获得重度肝损害（Child-Pugh C级）受试者使用奈玛特韦或利托那韦的药代动力学或安全性数据；因此，不建议重度肝损害患者使用PAXLOVID[参见 特殊人群用药（8.7）]。

　　2.4与PAXLOVID的重要药物相互作用

　　与其他含利托那韦或可比司他的产品合用时无需调整剂量。

　　接受含利托那韦或可比司他的HIV或HCV治疗方案的患者应根据指征继续接受治疗。

　　与PAXLOVID的重要药物相互作用见本情况说明书的其他章节。考虑PAXLOVID治疗前和治疗期间发生药物相互作用的可能性，并审查PAXLOVID治疗期间的合并用药[参见 禁忌症（4），警告与注意事项（5.1）和药物相互作用（7）]。

　　3.剂型与规格

　　PAXLOVID是由奈玛特韦片剂与利托那韦片剂组合包装组成的复方制剂。

• 奈玛特韦为粉色的椭圆形速释薄膜衣片，一面凹刻有“PFE”，另一面刻有“3CL”。每片含奈玛特韦 150 mg。

• 利托那韦为白色椭圆形薄膜衣片，凹刻有“a”标志和代码NK。每片含利托那韦100 mg。

　　4.禁忌症

　　PAXLOVID 禁用于对其活性成分（奈玛特韦或利托那韦）或本品中任何其他成分具有临床意义超敏反应史[如，中毒性表皮坏死松解症（TEN） 或 Stevens-Johnson 综合征]的患者。

• PAXLOVID禁止与清除高度依赖于CYP3A且浓度升高可致严重和/或危及生命反应的药物合用[参见 药物相互作用（7.3）]

• PAXLOVID 禁止与强效CYP3A 诱导剂合用，奈玛特韦或利托那韦血浆浓度显著降低可能与潜在的病毒学反应丧失和可能的耐药性相关。由于近期停用的CYP3A 诱导剂的失效会延迟，因此，在停用以下任何药物后不能立即开始使用PAXLOVID [参见 药物相互作用（7.3）]

　　5.警告与注意事项

　　PAXLOVID的可用临床数据有限。可能发生既往使用PAXLOVID未报告的严重和非预期不良事件。

　　5.1药物相互作用导致的严重不良反应风险

　　对接受CYP3A代谢药物的患者开始PAXLOVID（一种CYP3A抑制剂）治疗，或对已接受PAXLOVID的患者开始经CYP3A代谢的药物治疗时，可能会增加CYP3A代谢药物的血浆浓度。

　　5.2肝脏毒性

　　接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、临床肝炎和黄疸。因此，既存肝病、肝酶异常或肝炎的患者应慎用PAXLOVID。

　　5.3产生HIV-1耐药性的风险

　　由于奈玛特韦与利托那韦联合给药，在HIV-1感染未得到控制或未确诊的个体中可能存在HIV-1对HIV蛋白酶抑制剂产生耐药性的风险[参见 用法与用量（2.4），禁忌症（4）和药物相互作用（7）]。

　　6.不良反应 略

　　7.药物相互作用 略

　　8.特殊人群用药 略

　　10简述

　　PAXLOVID是由奈玛特韦片剂与利托那韦片剂组合包装组成的复方制剂。奈玛特韦是一种SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）抑制剂，利托那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂和CYP3A抑制剂。

　　奈玛特韦

　　奈玛特韦活性成分的化学名称为（1R,2S,5S）-N-（（1S）-1-氰基-2-（（3S）-2-氧代吡咯烷-3-基）乙基）-3-（（2S）-3,3-二甲基-2-（2,2,2-三氟乙酰胺基）丁酰基）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺]。分子式为C23H32F3N5O4，分子量为499.54。奈玛特韦的结构式如下：

　　奈玛特韦供应为速释薄膜衣片。每片含150mg 奈玛特韦 和以下非活性成分：胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物、微晶纤维素和硬脂富马酸钠。以下为薄膜包衣的成分：羟丙基甲基纤维素、氧化铁红、聚乙二醇和二氧化钛。

　　利托那韦

　　利托那韦的化学名称为10-羟基-2-甲基-5-（1-甲基乙基）-1-[2-（1甲基乙基）-4-噻唑基]-3,6-二氧代-8,11-双（苯基甲基）-2,4,7,12-四氮杂十三烷-13-酸，5-噻唑基甲酯，[5S-（5R*,8R*,10R*,11R*）]。其分子式为C37H48N6O5S2，分子量为720.95。利托那韦的结构式如下：

　　利托那韦供应为薄膜衣片。每片含100mg 利托那韦和以下非活性成分：无水磷酸氢钙、胶态二氧化硅、共聚维酮、硬脂酰富马酸钠和山梨糖醇单月桂酸酯。以下为薄膜包衣的成分：胶态二氧化硅、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、聚乙二醇3350、聚山梨醇酯80、滑石粉和二氧化钛。

　　11临床药理学

　　作用机制

　　奈玛特韦是SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）的拟肽抑制剂，也称为3C样蛋白酶（3CLpro）或nsp5蛋白酶。SARS-CoV-2 Mpro的抑制使其不能加工多聚蛋白前体，阻止病毒复制。在生化试验中，奈玛特韦可抑制重组SARS-CoV-2 Mpro的活性，Ki值为3.1 nM，IC50值为19.2 nM。通过X射线晶体学发现奈玛特韦与SARS-CoV-2 Mpro活性位点直接结合。

　　利托那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，但对SARS-CoV-2 Mpro无活性。利托那韦抑制CYP3A介导的奈玛特韦代谢，导致奈玛特韦血浆浓度升高。

　　药代动力学

　　已在健康受试者中研究了奈玛特韦/利托那韦的药代动力学。

　　利托那韦作为一种药代动力学增强剂与奈玛特韦联合给药，导致奈玛特韦的全身浓度更高，半衰期更长，从而支持每日两次给药方案。

　　口服奈玛特韦/利托那韦后，单次给药剂量高达750 mg和多次给药剂量高达500 mg每日两次时，全身暴露量的增加比例似乎低于剂量比例。10天内每日两次给药在第2天达到稳态，蓄积率约2倍。奈玛特韦/利托那韦的药代动力学特性见表2。

　　表2：健康受试者中奈玛特韦和利托那韦的药代动力学特征

　　* 代表健康受试者单次同时口服300mg 奈玛特韦（两片150mg片剂）和100mg利托那韦片剂后的数据。

　　红细胞与血浆的比例。

　　300mg 奈玛特韦（口服混悬剂）和100mg利托那韦（片剂）同时服用，每日两次，持续3天。

　　§ 奈玛特韦为CYP3A4的底物，但与利托那韦合用时，代谢清除极少。

　　300mg口服混悬剂在-12小时、0小时、12小时和24小时用100mg利托那韦强化后通过19F-NMR分析确定。

　　# 通过600mg 14C-利托那韦口服液后的14C分析确定。

　　健康受试者单次口服PAXLOVID 的药代动力学数据描述如下（表3）。

　　表3：健康受试者单次口服奈玛特韦/利托那韦300mg/100mg后的奈玛特韦药代动力学

　　代表2×150mg 奈玛特韦片剂的数据。数值以几何平均值（几何%CV）表示，但Tmax以中位数（范围）表示，T1/2以算术平均值±SD表示。

　　食物对奈玛特韦口服吸收的影响

　　与空腹状态相比，奈玛特韦混悬剂与利托那韦片剂联合给药后，与高脂餐同服适度增加了奈玛特韦的暴露量（平均Cmax增加约15%，平均AUClast增加约1.6%）。