司美替尼（Selumetinib）在不能手术的丛状神经纤维瘤患儿中的应用

1型神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传疾病，以多发性进行性肿瘤和非肿瘤表现为特征，治疗选择有限。在患有这种疾病的患者中，鸟苷三磷酸酶激活蛋白神经纤维蛋白的功能障碍导致RAS途径过度激活。因此，用丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激酶(MEK)抑制来靶向抑制RAS途径是一种合理的治疗方法3这在1型神经纤维瘤病的临床前模型中是成功的。丛状神经纤维瘤是组织学上良性的外周神经鞘肿瘤，在1型神经纤维瘤病患者中发生率高达50%5,6并且会导致严重的并发症。

在一项口服选择性MEK抑制剂司美替尼（Selumetinib）(AZD6244或ARRY-142886)的1期试验中，涉及24名患有不可手术的神经纤维瘤病1型相关丛状神经纤维瘤的儿童，我们发现肿瘤体积的中值变化为31%(范围为47-6)，17名儿童(71%)证实有部分反应，并有临床改善的轶事证据但没有完整的回复。因此，为了准确评估司美替尼治疗1型神经纤维瘤病患者的获益风险比，评估司美替尼治疗是否能产生临床上有意义的改善是至关重要的。考虑到神经纤维瘤发生在不同的位置，患者有各种各样的神经纤维瘤相关症状，并且很少有有效的患者报告的或功能性的1型神经纤维瘤病的结果测量，确定该人群的临床益处是一项具有挑战性的任务。该2期试验的目标是确认丛状神经纤维瘤对司美替尼的客观缓解率(主要目标)，并评估治疗是否与临床获益相关(关键次要目标)。

该试验由国家癌症研究所(NCI)、癌症研究中心儿科肿瘤分部(POB)协调，并由癌症治疗评估计划(CTEP)赞助。该试验在四个参与地点进行:NCI公立医院、费城儿童医院、辛辛那提儿童医院和儿童国家医院。审判草案是由NCI研究人员设计和编写的。阿斯利康为该试验提供了司美替尼，批准了试验方案，并通过与NCI CTEP的合作研发协议，为血浆样本中司美替尼的分析和临床试验的进行提供了资金支持。阿斯利康没有参与患者招募、数据分析或手稿准备，但参与了手稿提交的审查和批准。该方案由各参与中心的机构审查委员会批准。所有患者或其法定监护人都提供了书面知情同意书。作者保证报告数据的准确性和完整性，以及试验对方案的忠实性。

进行了一项司美替尼的开放性2期试验，以确定丛状神经纤维瘤患者的客观缓解率，并评估临床获益。患有1型神经纤维瘤病和有症状的不可手术丛状神经纤维瘤的儿童接受口服司美替尼，每日两次，剂量为25mg/m2体表面积，持续给药方案(28天周期)。至少每四个周期进行一次体积磁共振成像和临床结果评估(疼痛、生活质量、缺陷和功能)。儿童对肿瘤疼痛强度进行评分，从0(无疼痛)到10(可想象的最严重疼痛)。

总共50名儿童(中位年龄，10.2岁；范围，3.5到17.4)是从2015年8月到2016年8月登记的。最常见的神经纤维瘤相关症状是毁容(44例)、运动功能障碍(33例)和疼痛(26例)。截至2019年3月29日，共有34名患者(68%)出现确认的部分缓解，其中28名患者出现持久缓解(持续≥1年)。治疗1年后，儿童报告的肿瘤疼痛强度评分平均下降2分，被认为是具有临床意义的改善。此外，在儿童报告和父母报告的日常功能疼痛干扰(分别为38%和50%)和总体健康相关生活质量(分别为48%和58%)以及力量(56%的患者)和活动范围(38%的患者)的功能结果方面，观察到有临床意义的改善。5名患者因可能与司美替尼相关的毒性反应而停止治疗，6名患者出现疾病进展。最常见的毒性反应是恶心、呕吐或腹泻；肌酸磷酸激酶水平的无症状增加；痤疮样皮疹；和甲沟炎。

在这项2期试验中，大多数患有1型神经纤维瘤病和不能手术的丛状神经纤维瘤的儿童具有持久的肿瘤缩小和从司美替尼中获得的临床益处。