奥贝胆酸——近20年唯一获批的原发性胆汁性肝硬化的重磅药物

原发性胆汁性胆管炎是一种自身免疫性肝病，最终可导致肝硬化和肝衰竭。以往，熊去氧胆酸是该病治疗的主要用药，但患者服用该药一段时间后出现了不耐受和应答不佳的状况，奥贝胆酸是近20年来唯一获得FDA批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物。奥贝胆酸的出现为原发性胆汁性胆管炎患者带来了希望。

一、原发性胆汁性胆管炎及其危害

原发性胆汁性胆管炎 (PBC)，又称为原发性胆汁性肝硬化，是一种慢性进展性自身免疫性肝病，由于长期肝内胆汁滞留积聚，从而损害肝细胞，导致肝硬化或肝瘢痕。

原发性胆汁性胆管炎是一种相对少见的疾病，曾被 FDA 授予快速通道和孤儿药资质。有研究发现，女性更容易患上该病，大多数在40-50岁起病。

原发性胆汁性胆管炎对人体的危害严重，从症状出现起，平均生存时间为5-8年。有症状患者的门静脉高压相关并发症10年内发生率为10％-20％，高于无症状患者。当患者出现食管胃底静脉曲张后，3年的生存率仅为59％，第一次出血后3年生存率约46％。

二、奥贝胆酸作用机制及其疗效

奥贝胆酸是由美国Intercept制药公司研发，是法尼酯X受体（FXR）激动剂。FXR是一种核激素受体，主要在消化道小肠上皮细胞、肝细胞和胆管内皮细胞表达。奥贝胆酸可通过激活FXR减少胆汁酸合成，最终调节胆汁酸动态平衡及其肠肝循环。在胆汁淤积的条件下，减少肝脏胆汁的产生，并促进其排出，保护肝细胞免受胆汁酸毒性损伤。

通过现在的研究实验数据来看，对于熊去氧胆酸不能获得完全应答的患者来说，使用奥贝胆酸治疗效果更佳。在一项Ⅲ期临床实验证明，奥贝胆酸对熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎患者有一定疗效，可考虑在熊去氧胆酸应答不佳患者中与熊去氧胆酸联合使用，而在熊去氧胆酸不耐受的患者中单独使用，效果更加显著。

三、国内奥贝胆酸仿制药相继申报上市

据了解，奥贝胆酸已经相继在欧美日国家获得授权，但迟迟没有进入中国市场。庆幸的是，在2019年以来，国内医药公司相继申报奥贝胆酸仿制药上市申请。

2019年，正大天晴提交奥贝胆酸片申报上市申请

2019年6月，国家药品监督管理局受理了正大天晴奥贝胆酸片的上市申请，一直到2020年5月，正大天晴的3类仿制药奥贝胆酸片上市申请获得药审中心承办，申报的适应症为原发性胆汁性胆管炎。至此，正大天晴成为国内首家奥贝胆酸申报防止上市。

2020年，恒瑞医药奥贝胆酸片申报上市

2020年12月9日，恒瑞医药奥贝胆酸片的上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，继正大天晴之后国内第二家申报仿制上市。

四、奥贝胆酸获批历史回顾

2016年，奥贝胆酸在美国获得FDA批准上市。

同年12月奥贝胆酸在获欧盟批准上市可联合熊去氧胆酸用于对熊去氧胆酸反应不足的原发性胆汁性胆管炎（PBC）成人患者，或作为单药疗法用于对熊去氧胆酸不耐受的原发性胆汁性胆管炎成人患者。

五、结语

奥贝胆酸已经被证明治疗非酒精性脂肪性肝炎有不错的疗效，FDA也已经授予其突破疗法认定，其疗效有目共睹。但目前奥贝胆酸未进入中国，笔者也希望未来奥贝胆酸的专利可以尽快授权中国，造福更多中国患者。