米哚妥林/雷德帕斯(MIDOSTAURIN)在那些携带FLT3突变的AML患者中效果显著

米哚妥林（midostaurin，PKC412）能够抑制FLT3基因编码的Ⅲ型受体酪氨酸激酶的活性，诱导细胞周期阻滞，对具有突变型FLT3、野生型FLT3及表达突变型FLT3受体的AML原始细胞均具有细胞凋亡作用。在FLT3靶点及适应症上，米哚妥林是第一款与化疗联用治疗急性骨髓性白血病的靶向疗法的新药。此外，米哚妥林也被批准用于患有某些类型罕见血液障碍的成年患者的治疗，包括侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM）、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增生症（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）。

　　米哚妥林是吲哚并咔唑和星形孢菌素的直接衍生物，属于多激酶抑制剂，可以靶向细胞中多种蛋白质，阻断几种促进细胞生长的酶，从而发挥抗肿瘤作用。在急性髓系白血病中，米哚妥林除了靶向FLT3突变，还可以作用于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶C、VEGFR-2、c-KIT和PDGFRα/β受体等，这些突变都与急性髓系白血病相关。此外，在侵袭性SM中，米哚妥林可靶向一种称为KIT D816V的蛋白。在靶向FLT3抗原时，米哚妥林能够与FLT3配体竞争性结合FLT3受体，从而阻断FLT3信号通路，加快肿瘤的凋亡，并促进癌细胞分化，发挥疗效。

　　FLT3全称为FMS样酪氨酸激酶3，又叫CD135。在体内，当FLT3配体与FLT3受体结合后，会导致FLT3受体二聚化或自磷酸化，信号向下游传导，抑制肿瘤细胞凋亡，并刺激肿瘤细胞增殖和分化。因此，FLT3突变在急性髓系白血病中预示着疾病缓解期短、容易复发。而急性髓系白血病一旦复发，患者的生存期会变的非常短。急性髓系白血病是一种快速进展的癌症，在血液和骨髓中出现过多的白细胞。大约30％的急性髓系白血病携带FLT3突变。

　　多项临床研究表明，米哚妥林与标准的化疗药物联合使用，可以显著提高AML患者的生存率。特别是在那些携带FLT3突变的AML患者中，米哚妥林的治疗效果更为显著。在一项伴有FLT3突变的新诊断AML患者中进行的3期临床试验(Ⅲ期PARIFY试验，NCT00651261)结果显示：在有717名先前未接受过AML治疗的患者参与的随机试验中，接受米哚妥林(Midostaurin)联合化疗的患者比单独接受化疗的患者活得更长，尽管无法可靠地估计出特定的中位存活率。此外，比单独接受化疗的患者相比（中位数为3个月），接受米哚妥林(Midostaurin)联合化疗的患者出现某些并发症（治疗后60天内未能达到完全缓解、疾病进展或死亡）所经历的时间更长（中位数为8.2个月）。相比安慰剂组，米哚妥林能够明显延长患者的总生存期(OS)(74.7个月vs.25.6个月)和无事件生存期(EFS)(8.2个月vs.3.0个月)。

　　尽管米哚妥林在治疗AML中展现出良好的前景，但也面临一些挑战。例如，其长期使用的副作用、与其他药物的相互作用以及耐药性的问题都需要进一步研究和解决。