瑞戈非尼/瑞格菲尼（Regorafenib）可增强晚期胃癌患者抗PD-1免疫治疗的抗肿瘤效果

纤维变性癌症如胃癌对常规疗法如免疫检查点抑制剂具有高度耐药性。癌症相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境的重要组成部分，有助于这种耐药性。现在，来自日本熊本大学的研究人员已经证明，瑞戈非尼/瑞格菲尼（Regorafenib）和anti-PD-1协同作用于CAFs，从而改变癌症基质并减少纤维化肿瘤的生长。

胃癌(GC)非常普遍，是世界范围内第三大死亡原因。常规治疗包括阻断胃癌进展的分子靶向治疗和新型免疫治疗。不幸的是，晚期胃癌患者对这些治疗反应不佳。

弥漫型GCs (DGCs)的特征是丰富的间质(肿瘤细胞周围的基质)、严重的纤维化(厚纤维组织的积聚)、快速进展和对常规治疗策略的抗性。此外，高基质聚集与胃癌患者的不良预后和治疗反应直接相关。纤维化癌间质的一个重要组成部分是癌相关成纤维细胞(caf ),其负责快速GC进展和对标准治疗的抵抗。除了CAFs，肿瘤间质还包含一些免疫细胞，但它们之间的相互作用知之甚少。血小板衍生生长因子(PDGFs)和PDGF受体(PDGFRs)之间的相互作用可增强GC中成纤维细胞的生长。然而，纤维化肿瘤形成的潜在机制和CAFs对晚期胃癌间质微环境的影响仍不明确。

在2022年12月21日发表在《癌症研究》上的一项新研究中，包括日本熊本大学Hideo Baba教授和Takatsugu Ishimoto教授在内的研究小组探索了肿瘤纤维化的潜在机制。在讨论他们的研究目的时，Ishimoto教授评论说，“目前的研究调查了PDGF-PDGFR介导的纤维化的潜在机制，以及PDGF-PDGFR信号抑制对免疫微环境的基质重塑的影响。”

首先，研究小组调查了诊断为胃癌患者的切除组织样本，发现大量间质与胃癌的晚期和不良预后相关。基于PDGF-PDGFR相互作用促进胃癌进展的既定事实，研究小组检查了它们在CAF形成和胃癌预后中的作用。有趣的是，他们发现高水平的PDGF C和D配体导致胃癌预后不良。进一步的研究表明，DGC间质中PDGF-PDGFβ的相互作用也导致了预后不良。

接下来，研究小组测量了各种胃癌起源的CAF细胞系中PDGFα和β的表达水平。他们发现转化生长因子β1 (TGFβ1)刺激PDGFβ表达，从而促进DGC基质的纤维化生长。体外和纤维化小鼠模型研究表明，PDGFs刺激的CAFs产生特异性趋化因子，将免疫抑制细胞募集到肿瘤中。因此，肿瘤可以很容易地逃避免疫系统，并对免疫检查点抑制剂产生耐药性。抗PDGFR抗体显著抑制CAF生长，进一步证实了PDGFRα/β在肿瘤纤维化和进展中的作用。 

此外，CAF的转录组学和RNA测序分析显示，瑞戈非尼/瑞格菲尼——一种可以阻断PDGFRα/β和抑制PDGF介导的CAF生长的多激酶抑制剂——在体外和体内都强烈阻断了参与白细胞迁移到癌症环境中的趋化因子的表达。

这一发现强调了瑞戈非尼/瑞格菲尼通过重塑纤维化基质逆转CAF相关免疫抑制的潜力。基于这些发现，研究小组评估了在小鼠模型中联合使用瑞戈非尼/瑞格菲尼和免疫检测点抑制剂(如抗PD-1)治疗GCs的影响。正如预期的那样，瑞戈非尼/瑞格菲尼增强了抗PD-1在纤维化肿瘤中的抗肿瘤活性。这种结合导致肿瘤间质中肿瘤浸润免疫细胞的增加，从而减少肿瘤成纤维细胞的数量。这两种治疗方式的协同作用是GCs治疗管理的一个突破。