塞利尼索（Selinexor）是一种新型的抗肿瘤药物，它属于选择性核输出抑制剂（SINE）的类别，通过抑制一种名为XPO1的蛋白质，从而影响肿瘤细胞的生存和增殖。塞利尼索已经在美国、欧盟、中国等多个国家和地区获得批准，用于治疗复发或难治性的多发性骨髓瘤（MM）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），以及其他血液肿瘤。本文将介绍塞利尼索的靶点以及药理作用，帮助读者了解这种创新药物的原理和优势。

塞利尼索的靶点：XPO1

XPO1（也称为CRM1）是一种核输出载体，它可以将多种蛋白质从细胞核转运到细胞质，包括一些肿瘤抑制蛋白（TSPs）和致癌蛋白（oncoproteins）。在正常细胞中，XPO1的活性是受到严格调控的，以维持细胞核和细胞质的蛋白质平衡。然而，在肿瘤细胞中，XPO1的活性往往是过度的，导致肿瘤抑制蛋白被排出细胞核，失去了抑制肿瘤细胞生长和凋亡的功能，同时致癌蛋白在细胞质中积累，促进了肿瘤细胞的增殖和侵袭。因此，XPO1是一种具有潜力的抗肿瘤药物靶点，通过抑制XPO1，可以恢复肿瘤抑制蛋白在细胞核中的功能，同时降低致癌蛋白在细胞质中的水平，从而达到抑制肿瘤细胞的效果。事实上，XPO1的异常表达和活性与多种肿瘤的发生和发展有关，包括MM、DLBCL、急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。

塞利尼索的药理作用：抑制XPO1，激活肿瘤抑制蛋白，降低致癌蛋白

塞利尼索是一种口服型的SINE，它可以与XPO1的结合位点结合，从而阻断XPO1与肿瘤抑制蛋白和致癌蛋白的相互作用，抑制它们的核输出。这样，塞利尼索可以使肿瘤抑制蛋白在细胞核中积累，从而激活它们的抑癌功能，包括诱导细胞周期停滞、细胞凋亡、DNA修复、抗炎症等。同时，塞利尼索也可以使致癌蛋白在细胞质中减少，从而降低它们的促癌功能，包括促进细胞增殖、抗凋亡、血管生成、转移等。塞利尼索可以影响多种肿瘤相关的蛋白质，包括以下几类：

• 肿瘤抑制蛋白：如p53、p21、p27、FOXO、RB、BRCA1/2、NF-κB、IKB、NRF2、NPM1、PP2A等；
• 致癌蛋白：如c-Myc、BCL-2、BCL-xL、MCL-1、cyclin D1、cyclin E、CDK4/6、β-catenin、HIF-1α、STAT3/5、ERK、AKT、mTOR、VEGF、CXCR4等；
• 糖皮质激素受体（GR）：塞利尼索可以增加GR在细胞核中的水平，从而恢复对糖皮质激素的敏感性，增强糖皮质激素的抗肿瘤作用。

塞利尼索的药理作用是选择性的，它主要作用于肿瘤细胞，而对正常细胞的影响较小。这是因为肿瘤细胞对XPO1的依赖性更高，而正常细胞对XPO1的活性有更好的调节机制。因此，塞利尼索具有较好的安全性和耐受性，不良反应主要为可逆的血液学和胃肠道反应，如血小板减少、贫血、恶心、呕吐、疲劳等。

塞利尼索的临床研究：有效性和安全性

塞利尼索的临床研究主要集中在MM和DLBCL两种血液肿瘤，这两种肿瘤都是常见的恶性淋巴瘤，目前的治疗方案虽然有效，但仍有很多患者会出现复发或难治，预后不佳，因此需要新的治疗选择。塞利尼索作为一种新型的抗肿瘤药物，与现有的治疗药物有不同的作用机制，可以克服一些耐药性，提高患者的缓解率和生存期。以下是塞利尼索在MM和DLBCL的主要临床研究的结果：

• MM：塞利尼索与地塞米松联合治疗复发或难治性MM的三期BOSTON研究，共纳入402例既往接受过1-3线治疗的患者，随机分为两组，一组接受塞利尼索+硼替佐米+地塞米松（SVd组），另一组接受硼替佐米+地塞米松（Vd组）。结果显示，SVd组的总缓解率（ORR）为76.4%，高于Vd组的62.3%（P<0.001），中位无进展生存期（PFS）为13.9个月，高于Vd组的9.5个月（P=0.007），中位总生存期（OS）尚未达到，但SVd组的1年和2年生存率分别为81.1%和60.4%，高于Vd组的73.4%和47.9%（P=0.006）。SVd组的不良反应主要为血小板减少、贫血、恶心、呕吐、疲劳等，大多为1-2级，可通过剂量调整或对症治疗控制。该研究表明，塞利尼索与地塞米松联合治疗复发或难治性MM是一种有效且安全的方案，可以作为一线治疗的替代选择。

• DLBCL：塞利尼索与地塞米松联合治疗复发或难治性DLBCL的三期SADAL研究，共纳入134例既往接受过2-5线治疗的患者，其中108例为非转化性DLBCL（non-GCB或GCB亚型），26例为转化性DLBCL（tDLBCL）。结果显示，非转化性DLBCL患者的ORR为28.7%，中位PFS为2.6个月，中位OS为9.1个月，tDLBCL患者的ORR为26.9%，中位PFS为2.8个月，中位OS为5.7个月。塞利尼索+地塞米松组的不良反应主要为血小板减少、贫血、恶心、呕吐、疲劳等，大多为1-2级，可通过剂量调整或对症治疗控制。该研究表明，塞利尼索与地塞米松联合治疗复发或难治性DLBCL是一种有效且安全的方案，可以作为二线或更高线治疗的选择。

塞利尼索是一种新型的抗肿瘤药物，它通过抑制XPO1，从而激活肿瘤抑制蛋白，降低致癌蛋白，达到抑制肿瘤细胞的效果。塞利尼索在MM和DLBCL的临床研究中表现出了良好的有效性和安全性，为这两种难治性肿瘤的治疗提供了新的选择。塞利尼索还在其他类型的肿瘤中进行了临床试验，如AML、CLL、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，期待它能在更多的肿瘤领域发挥作用，为患者带来更多的希望和福祉。