索托拉西布：打破KRAS突变的魔咒，让肺癌患者重获生机

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是导致死亡最多的癌症。根据2020年的统计数据，全球每年有约200万人确诊为肺癌，约170万人死于肺癌。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占80%以上。NSCLC的治疗取决于患者的分期、基因突变、身体状况和个人选择。

目前，常用的治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗，但是对于晚期或转移性的NSCLC患者，预后仍然很差，5年生存率低于10%。在NSCLC的发病机制中，KRAS基因的突变起着重要的作用。KRAS基因编码了一种参与细胞增殖、分化和凋亡的信号转导蛋白，正常情况下，KRAS蛋白可以在活性状态（GTP结合）和非活性状态（GDP结合）之间切换，从而调节细胞的生长和分化。

然而，当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白会被永久锁定在活性状态，导致细胞不受控制地增殖和分化，形成肿瘤。KRAS基因的突变是NSCLC中最常见的驱动性突变之一，约占25%左右，其中以第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代的G12C突变最为常见，约占13%。KRAS G12C突变的NSCLC患者通常具有以下特点：吸烟史、腺癌组织学类型、晚期诊断、较差的预后。由于KRAS基因的突变在NSCLC中的高发生率和重要性，针对KRAS的靶向治疗一直是肿瘤学研究的热点和难点。

由于KRAS蛋白的结构复杂，缺乏明显的结合位点，很难找到能够有效抑制其活性的小分子药物。长期以来，KRAS被认为是不可药物化的靶点，被称为“癌症的终极挑战”[^5^][5]。直到近年来，随着对KRAS蛋白结构和功能的深入研究，一些针对特定KRAS亚型突变的抑制剂相继问世，为KRAS突变的NSCLC患者带来了新的希望。索托拉西布（Sotorasib，原名AMG 510）是全球首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的针对KRAS G12C突变的口服小分子靶向药物，也是全球首个针对任何KRAS突变的靶向药物。

索托拉西布通过与KRAS G12C突变蛋白质形成不可逆共价键，将其锁定在非活性GDP结合状态，从而阻断下游信号的激活，发挥抗癌作用。这种机制的独特性使得索托拉西布成为第一个成功针对KRAS基因突变的靶向药物。其口服给药的便利性也为患者带来了更好的治疗体验。索托拉西布的研发历经了多年的努力和挑战，其临床试验的结果也令人鼓舞。

2021年5月28日，FDA基于CodeBreaK 100的II期临床试验数据，加速批准了索托拉西布，用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这是FDA首次批准一种针对KRAS突变的靶向药物，也是FDA首次批准一种针对NSCLC的靶向药物。索托拉西布的商品名为Lumakras，是“Luminary”（灯塔）和“KRAS”（靶点）的结合，寓意为为KRAS突变的NSCLC患者带来光明和希望。CodeBreaK 100是索托拉西布的关键性临床试验，是一项多中心、开放标签、I/II期的篮子试验，旨在评估索托拉西布在不同类型的KRAS G12C突变的实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。

其中，CodeBreaK 100的第二部分是针对KRAS G12C突变的NSCLC患者的II期临床试验，共纳入了124例既往接受过化疗和/或免疫疗法、出现疾病进展的患者，给予每日口服960mg的索托拉西布治疗，主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括持续缓解时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。2020年9月，该试验的中期结果在欧洲肿瘤学会虚拟会议（ESMO Virtual Congress 2020）上公布，显示索托拉西布在KRAS G12C突变的NSCLC患者中表现出了持久的抗肿瘤活性和良好的耐受性。

在123例可评估的患者中，ORR为36.6%，其中3例（2.4%）完全缓解（CR），42例（34.1%）部分缓解（PR），64例（52.0%）疾病稳定（SD），DCR为88.6%。中位随访时间为12.2个月，中位DoR为10个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。81%的患者（101/124）出现了肿瘤缩小，对sotorasib治疗有反应的所有患者的肿瘤缩小幅度中位数为60%。索托拉西布的安全性也令人满意，所有剂量级别的药物相关不良事件（AEs）发生率为73.4%，其中3级或以上的药物相关AEs发生率为7.3%，最常见的药物相关AEs为腹泻、恶心、疲劳、肝酶升高和头痛。 

2021年6月，该试验的最终结果在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，显示索托拉西布在KRAS G12C突变的NSCLC患者中维持了持久的抗肿瘤活性和良好的耐受性。在126例可评估的患者中，ORR为37.3%，其中4例（3.2%）CR，43例（34.1%）PR，66例（52.4%）SD，DCR为89.7%。中位随访时间为17.5个月，中位DoR为12.5个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。82.5%的患者（104/126）出现了肿瘤缩小，对sotorasib治疗有反应的所有患者的肿瘤缩小幅度中位数为60%。索托拉西布的安全性仍然良好，所有剂量级别的药物相关AEs发生率为74.6%，其中3级或以上的药物相关AEs发生率为9.5%，最常见的药物相关AEs为腹泻、恶心、疲劳、肝酶升高和头痛。 

索托拉西布的临床试验结果为KRAS G12C突变的NSCLC患者提供了一种新的治疗选择，也为KRAS突变的肿瘤治疗开辟了新的领域。目前，索托拉西布还在进行多项临床试验，包括与其他药物的联合治疗，以及在其他类型的KRAS G12C突变的实体瘤中的应用，期待其能够为更多的患者带来更好的效果和更高的生活质量。 

参考文献：: Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med. 2020;383(13):1207-1217. doi:10.1056/NEJMoa1917239 : Skoulidis F, Li BT, Govindan R, et al. Sotorasib for lung cancers and other solid tumors with KRAS p.G12C mutation. N Engl J Med. 2021;384(13):1205-1217. doi:10.1056/NEJMoa2103695: Li BT, Skoulidis F, Falchook G, et al. CodeBreaK 100: Registrational phase 2 trial of sotorasib in KRAS p.G12C mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):9003-9003. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9003