卡博替尼（ Cabozantinib）可以用来治疗肝癌

关于肝癌

肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性原发性癌症，也是每年影响50多万患者的癌症相关死亡的第三大原因。治疗性HCC仅在早期阶段可用，包括局部消融手术、手术切除或肝移植。对于不适合进行治疗或局部治疗的患者以及转移性疾病患者，系统治疗是首选的治疗方法。

肝癌获批的治疗方案

自2007年获批以来，几年来只有索拉非尼可作为晚期HCC的系统治疗选择。在过去的3年里，可用治疗方案的前景发生了深刻的变化。TKI乐伐替尼在一线环境中不劣于索拉非尼，PD-L1抗体atezolizumab和贝伐单抗的组合显示出优于索拉非尼的优势，也被认为是欧洲的新护理标准，并于2020年11月获得欧洲医学局（EMA）的批准。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局已批准几种药物用于HCC的二线治疗，包括瑞戈非尼、拉穆丘单抗和卡博扎替尼，而尼沃单抗，nivolumab和ipilimumab以及pembrolizumab的组合仅获得美国食品药品监督管理局的批准，而未在欧洲获得批准，因为3期试验结果缺失或为阴性。

卡博替尼治疗肝癌

卡博扎替尼已被批准用于所有索拉非尼预处理的二线和三线患者，相比之下，雷莫昔单抗的使用仅限于甲胎蛋白（AFP）水平>400 ng/mL的患者，而瑞戈非尼的治疗仅限于索拉非尼耐受患者。然而，3期试验的数据并不总是容易应用于现实生活中，患者队列与日常临床实践中的患者队列存在显著差异。在所有提到的试验中，仅包括补偿良好的肝硬化（Child-Pugh A）患者。值得注意的是，许多在现实生活中接受治疗的患者患有更晚期的肝病，即Child-Pugh B甚至C。对于这些患者来说，有关所用药物疗效的数据很少。仅针对索拉非尼治疗，一项大型前瞻性登记已发表，该登记报告称，与3期试验相比，索拉非尼对Child Pugh a患者的疗效相似。然而，Child-Pugh B和C患者的预后明显较差。注册中心的一项亚组分析显示，与安慰剂相比，雷莫昔单抗对Child-Pugh B患者没有益处。

卡博替尼治疗肝癌临床数据

病人

共纳入11个中心（1个奥地利中心、1个瑞士中心和9个德国中心）的88例患者。为避免选择偏倚，我们回顾性地纳入了各个中心接受卡博替尼治疗的每位连续患者，没有患者被排除在分析之外。

个别患者在2015年7月16日至2020年2月22日期间开始接受卡博替尼治疗。分析的数据截止时间为 2020 年 4 月 7 日。76例患者（86%）为男性，中位年龄为66岁（范围25-84岁）。大多数患者 （n = 60， 68%） 为 Child-Pugh A 期，而 22 例 （25%） 为 Child-Pugh B 期，1 例患者 （1%） 为 Child-Pugh C 期，其余 5 例患者未报告 Child-Pugh 分期。

81例患者（92%）在卡博替尼治疗前接受了索拉非尼治疗（中位治疗时间为287天，范围为8-2,320天）。28例患者（32%）在开始使用卡博替尼之前获得了2种全身治疗线，15例（17%）患者分别获得了3种既往治疗线。三名患者 （3%） 甚至有 4 条先前的治疗线。25例患者在停止卡博替尼治疗后接受了至少一种额外的全身抗癌药物。52例患者（59%）在随访期间死亡。开始使用卡博替尼后的中位随访时间为4.8个月，范围为0.7-18.4个月。

疗效

在最后一次接触时，69 例患者 （78%） 因上述任何形式的疾病进展而停止了卡博替尼治疗。13 例患者 （15%） 仍在接受治疗，6 例患者 （7%） 失访。卡博替尼的中位时间为 69 天，范围为 3-437 天。

总体而言，62 名患者至少进行了一次随访影像学检查，并且评估肿瘤反应是可行的。在 26 例患者 （30%） 中，无法评估反应。18例（20%）患者在进行第一次分期检查之前死亡。这些患者的中位OS为51天，范围为21-89天。18例患者中，男性16例（89%），肝病病因主要为NAFLD/NASH（n=7,39%），15例（83%）既往接受过索拉非尼治疗。18 例患者中有 7 例 （39%） 为 Child-Pugh B，8 例 （44%） 患者 AFP 水平高于 400 ng/mL。在这些患者中，卡博替尼治疗的中位持续时间为 48 天，范围为 8-92 天。4例患者在进行首次肿瘤评估前改变治疗方案，3例患者因腹泻3级停用卡博替尼，2例因疲劳2级停用，1例患者无进一步原因停药，4例患者失访。

评估患者均未显示完全缓解（CR），6例患者（7%）为部分缓解（PR），28例患者（32%）病情稳定，28例患者（32%）为疾病进展（PD）。综上所述，我们发现总缓解率（ORR）为7%，疾病控制率（DCR）为39%。基于整个队列，中位PFS为102天（3.4个月）（95%CI 82-121天），开始使用卡博替尼后的OS为210天（7.0个月）（95%CI 150-269天）。

与开始使用卡博替尼（209 天，95% CI 140-278 天）（7.0 个月）之前接受过 2 种或更多全身治疗方案的患者相比，既往只有一条全身治疗线的患者的中位 OS （244 天，95% CI 96-392 天）（8.1 个月）往往更长。然而，差异无统计学意义（p = 0.88）

与在开始使用卡博替尼之前未接受索拉非尼治疗的患者相比，既往接受过索拉非尼治疗的患者的OS没有差异（p=0.277）。此外，在有或没有局部区域治疗史的患者之间，OS没有差异（p = 0.637），特别是TACE（p = 0.590）或放射栓塞（p = 0.575）。

AFP 水平 >400 mg/nL 的患者与 AFP 水平低的患者相比，OS 差异无统计学意义 （p = 0.054）。然而，与AFP水平较低（292天，95%CI 157-427天）（9.7个月）相比，AFP水平>400 mg/nL）的患者的中位OS更短（147天，95%CI 81-213天）（4.9个月）。

巴塞罗那临床肝癌 （BCLC） C 分期患者的中位 OS 为 199 天（95% CI 135-263 天）（6.6 个月），而疾病较轻的患者（BCLC B 和 BCLC A）的中位生存期分别为 423 天（95% CI 232-614 天）（14.1 个月）（p = 0.056）。PR或SD（疾病稳定）患者的中位OS为423天（95%CI 264-582天）（14.1个月），与PD患者（187天;95%CI为148-226天）（6.2个月）（p = 0.007）相比，最佳缓解时间明显更长。