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什么是瑞普替尼(Ripretinib)?它的益处是什么?

发布日期:2024-01-26 浏览次数:

什么是瑞普替尼(Ripretinib)?

瑞普替尼(rip-re’tin ib)是一种口服多激酶抑制剂,靶向原癌基因KIT和血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA),用于治疗其他治疗失败后的晚期和难治性胃肠道间质瘤(GIST)患者。

GIST是一种罕见的间充质肿瘤,最常见于胃和小肠,其侵袭性从惰性到快速进展变化很大。GIST通常含有驱动癌症细胞增殖和扩散的突变型致癌基因,最常见的是KIT(80%)和PDGFRA(5%-10%)。抑制这些癌基因受体可以导致肿瘤大小的显著缩小。

瑞普替尼对其他几种激酶具有活性,如PDGFRβ、血管内皮生长因子受体1(VEGFR1)、TIE2(血管生成素受体)和BRAF,其中一些激酶可能在瑞普替尼的疗效和不良反应中发挥作用。GIST的一线治疗是伊马替尼,它是高效的,但受到KIT和其他基因中耐药突变的发展的限制,这些基因可能需要二线和三线激酶抑制剂,如舒尼替尼、尼洛替尼、瑞戈非尼、博苏替尼、波纳替尼或阿伐普替尼。

什么是瑞普替尼(Ripretinib)?它的益处是什么?

瑞普替尼被发现在体外和体内对具有抗性突变的GIST衍生的肿瘤细胞具有活性。瑞普替尼治疗随后被证明可以提高对标准激酶抑制剂难治或不耐受的晚期GIST患者的无进展和总生存率。瑞普替尼于2020年在美国被批准用于治疗至少3种标准酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的成人难治性晚期GIST。

瑞普替尼有50毫克的片剂,品牌为Qinlock。推荐的方案是150 mg,每天口服一次,直到疾病进展或出现不可接受的毒性。副作用很常见,包括脱发、疲劳、恶心呕吐、腹泻、便秘、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、骨髓抑制和掌跖红感觉障碍(手足综合征)。潜在的严重不良事件包括新发皮肤恶性肿瘤(包括黑色素瘤)、光敏性、高血压、心脏功能障碍、伤口愈合受损和胚胎-胎儿毒性。

瑞普替尼(Ripretinib)的益处是什么?

阶段 I试验

A阶段 I试验[ClinicalTrials.gov标识符:NCT02571036]剂量递增,随后在推荐阶段扩大 II剂量在对一种以上系统治疗不耐受或经历进展的晚期GIST和其他晚期恶性肿瘤患者中进行。在258名入选患者中,184名患有GIST;其中68名患者被纳入剂量递增期,190名患者被列入扩大期。在这项研究中,患者接受了20–200的瑞普替尼治疗 mg,每日两次或100-250 mg,28天一次,直到疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意。

只有不到33%的患者出现剂量限制性毒性,因此没有达到最大耐受剂量。基于暴露反应分析,表明>90%的患者接受150 每日1次,每次150 mg可达到瑞普替尼及其活性代谢产物(DP-5439)的暴露,产生>90%的KIT抑制作用,该阶段选择每日1次150 mg的剂量 II试验的扩展部分。

在接受瑞普替尼150治疗的患者中 mg,在剂量增加或扩大阶段每天一次,总体客观缓解率(ORR;基于研究者评估)为11.3%,范围从7.2%(第四线)到19.4%(第二线)。总体中位PFS为5.6 月,范围从5.5 四线治疗数月至10.7 二线治疗数月。这些结果为瑞普替尼治疗晚期GIST的进一步评估提供了支持,包括INVICTUS III期试验。

什么是瑞普替尼(Ripretinib)?它的益处是什么?

阶段 III试验(INVICTUS)

通过以下阶段确定了瑞普替尼作为四线或四线以上治疗晚期GIST患者的疗效 III、 INVICTUS随机、双盲、安慰剂对照试验[ClinicalTrials.gov标识符:NCT03353753],在北美、欧洲、澳大利亚和亚洲12个国家的29家医院进行。18岁的患者 诊断为GIST的年必须至少在伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼方面取得进展,或者尽管剂量有所改变,但对任何这些治疗都有不耐受的记录。

入选患者以2:1的比例随机接受瑞戈非尼150 mg口服或匹配安慰剂,每天一次,均给予最佳支持性护理,直到他们出现PD、出现无法忍受的不良事件(AE)或撤回同意。在疾病进展时,接受安慰剂治疗的患者可以交叉使用瑞戈非尼150 mg每日一次或停止研究,而瑞普替尼组的剂量可增加到150 mg,每日两次,持续服用150 mg,如果显示出临床益处,则每天一次,或停止治疗。从安慰剂过渡到瑞普替尼并有进一步进展的患者可以选择剂量增加到150 mg,每日两次。剂量中断和剂量减少由研究者自行决定。

主要疗效终点是根据改良RECIST 1.1标准并通过盲法独立中心评审评估的PFS。关键的次要终点是ORR,定义为完全或部分反应。其他次要终点包括OS、进展时间、最佳反应时间、生活质量和安全性。主要分析数据截止日期为2019年5月31日;报告了截止日期为2020年3月9日的其他长期分析,如下所示。

共有129名符合条件的患者被随机分为瑞普替尼(n = 85)或安慰剂(n = 44)。中位年龄在59岁和65岁之间的人群的人口学特征通常相似 在瑞普替尼和安慰剂治疗的患者中,分别为年。在瑞普替尼组中,64%的患者接受过三次既往治疗,36%的患者接受了4-7次既往治疗;安慰剂组的这一比例分别为61%和39%。干预组和安慰剂组的原发肿瘤部位分别为胃(47%对41%)、空肠或回肠(24%对18%)和十二指肠(2%对18%)。

主要分析在主要分析的数据截止点(2019年5月31日),PFS中位数的主要疗效终点为6.3 与安慰剂组的1.0个月(95%CI 0.9,1.7)相比,瑞普替尼组的风险比(HR)为0.15(95%CI 0.09,0.25;p < 0.0001)。瑞普替尼组和安慰剂组的6个月PFS发生率分别为51%(39.4,61.4)和3.2%(0.2,13.8)。在接受瑞普替尼组治疗的85名患者中有8名(9.4%)观察到客观反应;均为部分反应。接受安慰剂治疗的患者均未出现确认的客观反应。达到最佳反应的中位时间为1.9 月(IQR 1.0,2.7),中位进展时间为6.4 瑞普替尼组和安慰剂组分别为6个月(95%CI 4.6,8.4)和1.0个月(95%CI 0.9,1.7)。

什么是瑞普替尼(Ripretinib)?它的益处是什么?

中位OS为15.1 接受瑞普替尼和6.6治疗的患者的月数(95%CI 12.3,15.1) 安慰剂组HR为0.36(95%CI 0.21,0.62)的患者的6个月和12个月生存率分别为84.3%(95%CI 74.5,90.6)和65.4%(95%CI 51.6,76.1);安慰剂组分别为55.9%(95%可信区间39.9,69.2)和25.9%(95%置信区间7.2,49.9)。然而,由于终点测试是分级的,因此没有对OS进行正式的统计评估。在最初分配给安慰剂,然后交叉使用瑞普替尼的患者中,中位PFS和OS分别为4.6和11.6 表明,尽管治疗开始延迟,但患者在接受瑞普替尼治疗后仍获得了疾病控制。然而,由于这些发现略低于最初接受瑞普替尼治疗的患者,当需要在第四行或更高设置中进行治疗的晚期GIST患者在先前治疗失败后立即使用该药物时,可能会获得最大益处。

在INVICTUS试验期间,大多数不良事件的严重程度为1/2级。20瑞普替尼组最常见的任何级别的治疗相关不良事件是脱发(均为1/2级)、肌痛、恶心、疲劳、掌跖红感觉异常(即手足综合征;均为1/2级别)和腹泻。最常见的治疗突发3/4级事件是脂肪酶增加(5%)、高血压(4%)、疲劳(2%)和低磷血症(2%)。8名(9%)接受瑞普替尼治疗的患者出现了与治疗相关的严重不良事件,而安慰剂治疗的患者只有7%。20瑞普替尼组的严重事件包括贫血、心力衰竭、不明原因死亡、呼吸困难、大便失禁、胃食管反流病、高钾血症、低磷血症、恶心、,和上消化道出血(每个事件一次,一些患者经历一次以上的严重事件);6%的接受瑞普替尼治疗的患者因治疗相关AE而剂量减少,5%的患者因AE而停止治疗。安慰剂组的相应数值分别为2%和2%。每组有一例与治疗相关的死亡。

INVICTUS试验中对脱发和足底掌侧红感觉异常的纵向分析发现,这些事件不会随着时间的推移而恶化。此外,患有和不患有脱发和足底手掌侧红感觉障碍的患者的生活质量评分相似,且随时间推移总体稳定。建议将瑞普替尼的剂量降至100 mg,每日一次,用于有临床意义的AE。包装标签中还对2级掌跖红感觉障碍综合征、关节痛或肌痛以及3级高血压、左心室收缩功能障碍和其他AE进行了特定的剂量修改。

数据总结了瑞普替尼与其他TKI相比AE的相对发生率。虽然不可能就药物之间的差异得出确切的结论,因为在每种药物的研究中,患者特征可能存在差异,但AE有一些明显的趋势。掌跖红感觉异常(雷戈非尼最高)、恶心(伊马替尼最高),皮肤变色(舒尼替尼最高的)和脱发(瑞普替尼最高)的发生率似乎存在差异。此外,舒尼替尼似乎与更高的血液系统不良事件(白细胞减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少)风险有关。17除瑞戈非尼的两个事件外,所有药物的大多数事件严重程度为1/2级(即所有事件<5%):手足综合征(20%3/4级)和高血压(23%3/4级)。

长期分析在2020年3月9日的最新数据削减后 随访数月,中位PFS为6.3 与安慰剂组的1.0个月(95%CI 0.9,1.7)相比,瑞普替尼组的HR为0.16(95%CI 0.1,0.27;)。在接受瑞普替尼治疗的患者中,ORR为(11.8%;10/85),均为部分反应。安慰剂组未出现经证实的客观反应。瑞普替尼治疗患者的中位反应持续时间为14.5 月(95%置信区间3.7,未达到)

接受瑞普替尼和6.3治疗的患者未达到中位OS(95%CI 13.1,未达到) 安慰剂组患者的6个月和12个月生存率分别为84.3%(95%CI 74.5,90.6)和65.1%(95%CI 53.6,74.5),HR为0.42(95%CI 0.26,0.67;);安慰剂组分别为55.9%(95%CI 39.9,69.2)和26.7%(95%CI 16.8,43.7)。

在2020年3月9日的数据剪辑中,瑞普替尼治疗患者中最常见的3/4级事件是贫血(11%)、高血压(7%)、腹痛(7%),脂肪酶增加(5%),血液碱性磷酸酶增加(5%,8%接受瑞普替尼治疗的患者和2%接受安慰剂治疗的患者因治疗相关AE而出现剂量减少;分别有8%和2%的接受瑞普替尼或安慰剂治疗的患者因AE而停止治疗。未发生其他死亡。

 


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