恩西地平能延长白血病患者的生存期吗？

enasidenib 在 AML 中的作用

Enasidenib 是一种新型、同类首创的口服 IHD2 小分子抑制剂。它是一种无细胞毒性的分化剂，通过诱导恶性细胞的成熟而发挥作用。与治疗急性早幼粒细胞白血病 （APML） 的全反式维甲酸 （ATRA） 相似，enasidenib 诱导白血病成髓细胞的终末分化，并在没有细胞凋亡证据的应答患者中恢复正常的三谱系造血。与传统的细胞毒性疗法相比，分化疗法的这种独特效果可能有助于免疫系统的重建和正常功能的恢复，从而提供额外的优势。

美国食品药品监督管理局（FDA）于2017年8月批准enasidenib用于治疗IDH2突变的R/R AML。

恩西地平延长白血病患者的生存期

Stein等人于2017年发表了具有里程碑意义的enasidenib试验。这是一项 I/II 期、多中心、多国临床试验，于 2013 年 9 月至 2016 年 4 月进行，首次评估了 enasidenib 在人体中的疗效。如果患者年龄大于 18 岁，并通过下一代测序 （NGS） 确诊为 AML 并伴有 IDH2 突变，则他们有资格参加该试验。

该研究的设计是初始剂量递增以确定最大耐受剂量 （MTD），然后进行后续剂量扩展，以评估 enasidenib 在反应类型、反应持续时间和输血独立性方面的疗效。在剂量递增阶段评估了 113 名患者，在最大剂量为 650 mg /天时未发现 MTD。根据其药代动力学和药效学分析，为扩展阶段选择的剂量为每天 100 毫克。109 例 R/R AML 患者接受每日 100 mg 的 enasidenib。中位年龄为67岁（范围：19-100岁）;58%的患者为女性（n=63）。25% （n=27） 的患者患有伴有骨髓增生异常相关改变的 AML，36% （n=29） 的患者具有低风险细胞遗传学。大多数患者对初始诱导无效（32% （n=35））或在治疗后 1 年内复发 （23% （n=25））。12例患者（11%）既往接受过干细胞移植。两个 IDH2 突变位点均在试验中出现;然而，大多数 （76%） 患者有 R140 突变。

R/R AML 的总缓解率 （ORR） 定义为完全缓解 （CR）+完全缓解伴血液学不完全恢复 （CRi）+完全缓解伴血小板不完全恢复 （CRp） 和部分缓解 （PR）+形态学无白血病状态为 40.3%（95% CI，33-48%），包括 34 例达到 CR 的患者。大多数患者在第 5 周期 （87.3%） 时达到缓解。与R140突变患者相比，R172突变患者的ORR有所改善，分别为53.3%和35.4%。

然而，与R140患者相比，R172突变患者达到CR的人数略高，分别为24.2%和17.7%。R/R AML 患者的中位缓解持续时间为 5.8 个月，中位总生存期 （OS） 为 9.3 个月（8.2-10.9 个月），估计一年生存率为 39%。在达到 CR 的患者中，中位 OS 为 19.7 个月。

有10%的患者使用enasidenib桥接干细胞移植。最常见的 3 级或 4 级不良事件是高胆红素血症、血小板减少症、贫血和 IDH 分化综合征 （DS）。该试验导致 FDA 加速批准 enasidenib 用于 IDH2 突变的 R/R AML。

通过对试验期间获得的样本进行广泛的相关研究，得出了几个发现。首先，尽管经过数月的治疗，仍发现患者仍具有持续的IDH2突变等位基因。在发现外周血成熟中性粒细胞与干细胞白血病克隆具有相同的等位基因负荷后，证实了这一点，支持体内enasidenib不会诱导细胞凋亡，而是促进分化。与该试验的相关研究证实了enasidenib的作用机制，显示R-2-HG水平降低，中位抑制率为90.6%。

如先前的临床前试验所示，与 R172 突变体相比，enasidenib 在降低 R140 突变体患者的 R-2-HG 水平方面似乎更有效。不幸的是，R-2-HG抑制的程度或存在与enasidenib的反应无关，因此不是一个有用的生物标志物。IDH2 突变患者的变异等位基因频繁 （VAF） 负荷与临床反应无关，因此不应将其用作 enasidenib 治疗的选择标准。只有RAS和MAPK通路中发生的突变与enasidenib的临床反应降低有关。此外，IDH2 发现 6 个以上突变的患者不太可能对 enasidenib 产生反应。

最近发表了 Stein 等人试验的最新进展，该试验描述了 214 例 R/R AML 患者的治疗。所有患者每天接受 100 mg enasidenib 治疗。CR率为19.6%（n=42），ORR为38.8%（n=83）。中位OS为8.8个月（95%CI，7.7-9.6），最佳缓解的中位时间为3.7个月（95%CI，0.6-14.7）。42 例达到 CR 的 R/R AML 患者的更新中位 OS 为 23 个月;那些 5.6 个月没有操作系统的人。Enasidenib 已成功用作患者移植的桥梁，中位 OS 为 23.6 个月。与高突变负荷患者（>6）相比，共突变少于3个的患者ORR有所改善，分别为31.3% vs 54.8%（p=0.06）。

在 R/R AML 队列中，NRAS 突变与 3% vs 19% 的 CR 率降低相关 （p=0.025），并且 FLT3 – 内部串联重复 （ITD） 或 – 酪氨酸激酶结构域 （TKD） 的存在与无反应相关 （p=0.014）。其他人群正在接受评估，以确定enasidenib治疗的应用。IDH2突变（n=39）不适合强化诱导化疗的患者有资格接受enasidenib的I期试验，该人群的结果最近公布。中位年龄为 77 岁（范围 58-87 岁），根据 ELN 白血病标准，大多数患者 （n=25） 被归类为不良风险。该人群的ORR为30.8%（17-47.6），中位总生存期为11.3个月。在这组患者中，18% （n=7） 达到完全缓解，总生存期为 19.8 个月。

在这个老年患者群体中，49% （n=19） 的患者出现 3-4 级不良事件。最常见的三种不良事件是贫血（n=5,13%）、高胆红素血症（n=5,13%）和分化综合征（DS）（n=4,10%）。不幸的是，21%（n = 8）的患者经历了严重的不良事件，包括肿瘤溶解综合征（TLS）和其他危及生命的疾病。目前正在研究enasidenib单药治疗IDH2突变骨髓增生异常综合征（MDS）患者的应用（NCT03383575），以及作为挽救性诱导化疗后的维持治疗（NCT03881735）或携带IDH2突变（NCT03515512,NCT03728335).此外，正在研究enasidenib与化疗药物联合治疗AML和MDS患者