Lorbrena 为 ALK 阳性肺癌带来“前所未有的”无进展生存期

根据周五在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）上公布的研究结果，Lorbrena （lorlatinib）作为初始治疗在超过一半的ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中延迟了五年的疾病进展。据研究人员称，这是迄今为止报道的晚期NSCLC最长的无进展生存期。

在达到试验主要终点后的第二次随访分析中，Lorbrena组中有60%的人仍然活着，没有疾病进展，而接受较旧ALK抑制剂治疗的人中只有8%存活，反映出疾病进展或死亡的风险降低了81%。总生存期（临床获益的金标准）尚未报告。

“ALK阳性的晚期NSCLC通常具有侵袭性，经常影响处于壮年的年轻人，”Peter MacCallum癌症中心的首席研究员Benjamin Solomon，MBBS，PhD在辉瑞公司的一份新闻稿中说。“这项更新的分析表明，Lorbrena帮助患者在没有疾病进展的情况下活得更久，大多数患者在五年以上都经历了持续的益处，包括几乎所有患者都对大脑疾病进展有保护作用。

非小细胞肺癌占所有肺癌的80%以上，往往在晚期被发现，死亡率很高。基因检测可以显示肺肿瘤是否携带驱动突变，例如ALK、EGFR或ROS1改变，这些突变可以通过特定的靶向治疗进行治疗。大约 3%-5% 的 NSCLC 患者患有 ALK 阳性肿瘤，这在女性、年轻人和非吸烟者中更常见。大约三分之一的这种肺癌患者在诊断后几年内发生脑转移。

“尽管ALK阳性晚期NSCLC仅占所有NSCLC病例的约5%，但这意味着全球每年有72,000人被诊断出来，”非营利性患者支持和倡导组织ALK Positive的研究和临床事务主任Kenneth Culver医学博士说。

Lorbrena 是下一代口服酪氨酸激酶抑制剂 （TKI），可干扰间变性淋巴瘤激酶，这是一种在细胞生长中发挥作用的蛋白质。它旨在抑制驱动耐药性的肿瘤突变，并穿透血脑屏障以治疗脑转移。该类先前批准的药物包括Xalkori（克唑替尼）、Zykadia（塞瑞替尼）、Alecensa（阿来替尼）和Alunbrig（布格替尼）;实验药物恩沙替尼正在等待批准。Lorbrena于2018年11月获得加速批准，用于既往接受过较旧靶向药物治疗的ALK阳性转移性NSCLC患者;它于 2021 年 3 月获得定期全面批准，用于既往接受过或未接受过全身治疗的患者。

Lobena的一线适应症基于III期CROWN试验（NCT03052608）的结果，该试验招募了296名既往未经治疗的IIIb期或IV期ALK阳性NSCLC患者。大约60%是女性，近一半是白人，44%是亚洲人，中位年龄约为59岁。大约四分之一的患者在基线时有中枢神经系统转移。参与者被随机分配接受每天一次的单独 Lorbrena 或每天两次的 Xalkori 单药治疗。

该试验的主要终点是无进展生存期（PFS），即患者在不病情恶化的情况下存活多长时间。总生存期是次要终点。该研究还研究了肺癌扩散到大脑的人的反应。

2020 年，研究人员在《新英格兰医学杂志》上报告了主要研究结果，显示 78% 的 Lorbrena 接受者在一年内仍然存活，没有疾病进展，而 Xalkori 组的这一比例为 39%。在可测量脑转移的患者中，分别有 82% 和 23% 的颅内反应。

Lorbrena治疗通常是安全的，但副作用很常见。根据产品标签，最常见的不良事件包括肿胀（水肿）、周围神经病变、体重增加、认知和情绪影响、疲劳、呼吸急促、关节疼痛、腹泻、血脂升高和咳嗽。该标签包括有关严重肝毒性、中枢神经系统影响、心脏问题、肺部炎症等的警告。在CROWN试验的初步分析中，使用Lorbrena的患者比Xalkori接受者更容易发生严重不良事件（72%对56%），但因此停止治疗的比例大致相同（7%和9%）。

该研究达到了主要终点，因此对无进展生存期的正式分析按计划结束。但是，由于许多参与者仍然表现良好，因此在计划外的分析中继续进行随访。2022 年，研究人员在《柳叶刀呼吸医学》上报告了扩展结果。三年时，Lorbrena组的无进展生存率为64%，Xalkori组为19%。Xalkori组的中位PFS时间为9.3个月，但Lorbrena组未达到，因为大多数患者仍有反应。在Lorbrena组中，脑转移的进展被推迟了，基线时脑中没有癌症的人不太可能患上癌症。两组的不良事件率和停药率大致相同，没有新的安全信号。
鉴于三年后尚未达到中位无进展生存期，事后随访仍在继续。五年后，一半的研究参与者仍在接受Lorbrena，而只有5%仍在服用Xalkori。在ASCO会议和《临床肿瘤学杂志》上报告的五年分析中，Lorbrena组60%的患者仍然存活，没有疾病进展，而Xalkori组为8%。然而，与没有脑转移的Lorbrena受者相比，有脑转移的Lorbrena受者的PFS率较低（53%和63%）。Xalkori组的中位PFS时间为9.1个月，但Lorbrena组仍未达到。

Lorbrena 接受者的疾病进展或死亡风险降低了 81%，大脑疾病进展率降低了 94%。在基线时没有脑转移的人群中，Lorbrena 组的 114 名患者中只有 4 名在治疗的前 16 个月内出现脑进展，而 Xalkori 组的 109 名患者中有 39 名出现脑部进展。更重要的是，在Lorbrena治疗结束时收集的循环肿瘤DNA中没有检测到可能产生耐药性的新ALK突变。

同样，两种药物的安全性与先前的发现一致。在五年时，77% 的 Lorbrena 接受者和 57% 的 Xalkori 接受者经历了严重的不良事件，治疗相关事件分别导致 5% 和 6% 的永久停药。
“经过五年的随访，劳拉替尼组的中位PFS尚未达到，对应于晚期NSCLC和所有转移性实体瘤中任何单药分子靶向治疗报告的最长PFS，”研究作者总结道。“这些结果加上长期的颅内疗效和缺乏新的安全信号，代表了晚期ALK阳性NSCLC患者前所未有的结果，并为癌症靶向治疗设定了新的基准。

两项事后分析均未报告总生存率。在初步分析中，Lorbrena组有23名患者（15%），Xalkori组有28名患者（19%）死亡，这一差异没有统计学意义。研究人员将继续跟踪研究参与者，直到达到 Lorbrena 组的中位 PFS 时间，并评估接受 Lorbrena 的患者最终是否活得更久。

许多专家和媒体都称赞了这些发现，但其他人却不那么热情。加州大学旧金山分校的医学博士、公共卫生硕士 Vinay Prasad 和日内瓦大学医院的医学博士 Timothée Olivier 指出，CROWN 试验的对照组“次优”。Xalkori是第一个ALK抑制剂，于十多年前获得批准。他们认为，CROWN试验的对照组应该是较新的ALK抑制剂Alecensa，它比Xalkori更有效，被认为是一种标准治疗。Xalkori 在美国已在很大程度上被取代，但仍在其他国家使用。

然而，Sarah Cannon研究所的医学博士David Spigel表示，Lorbrena的结果是ALK TKI抑制剂在一线治疗中的“我们见过的最好的”。这类药物具有不同的安全性，包括更多的胆固醇和Lorbrena的认知副作用，这可能会影响特定病例的治疗决策。虽然告诫不要比较不同研究的结果，但他说，Alecensa和Alunbrig没有显示出这种程度的持久无进展生存期。

“我们还没有看到任何接近这一点的东西，”斯皮格尔在ASCO媒体吹风会上告诉记者。虽然一些临床医生更愿意在旧药失败后保留像Lorbrena这样的高效疗法进行后续治疗，但Spigel主张采取相反的方法。“患者并不总是能进入下一线治疗，”他说。“我想提前提供我能放弃的最好的药物。”