厄达替尼与化疗相比治疗晚期尿路上皮癌的效果和安全性

厄达替尼的批准基于一项针对不可切除或转移性尿路上皮癌和FGFR2/3改变患者的II期单臂试验，该试验显示40％的患者获得完全或部分缓解。迄今为止，几项单臂或II期研究支持了厄达替尼在转移性尿路上皮癌中的安全性和有效性。然而，THOR是第一个针对既往接受过含铂化疗（多西他赛或长春氟宁）和免疫检查点抑制剂治疗的患者进行比较厄达替尼与标准护理的III期试验。

　　这项随机THOR试验纳入了266名患有晚期尿路上皮癌的患者，这些患者存在FGFR2/3畸变，并且其疾病对先前的一种或两种治疗没有反应。所有患者均在一线或二线环境中接受过抗PD-1治疗。

　　对患者进行选定的FGFR改变筛查，并根据先前的抗PD-1治疗将其分配到两个队列。患者被随机分配接受厄达替尼或研究者选择的化疗。厄达替尼剂量为8mg，每日一次，根据第14天的血清磷酸盐水平和不良事件，剂量逐渐增加至9mg。化疗方案为每3周给予75mg/㎡多西紫杉醇或320mg/㎡长春氟宁。

　　持续治疗直至疾病进展、出现无法耐受的毒性或撤回同意。通过CT或MRI进行的评估在6个月内每6周进行一次，在接下来的6个月中每12周进行一次，然后根据临床指示进行评估。主要终点是总生存期，次要终点是无进展生存期、客观缓解率和安全性。

　　在之前的抗PD-1队列中，厄达替尼组中有33.1％的患者接受过一线全身治疗，其中24.3％接受化疗加抗PD-1治疗，8.1％接受单独抗PD-1治疗。在化疗组中，25.4％的患者接受过一种既往全身治疗，其中11.5％接受联合治疗，12.3％单独接受抗PD-1抑制剂。

　　在厄达替尼组中接受过两线全身治疗的患者（66.2％）中，第一线治疗为单独化疗（56.6％），化疗加抗PD-1抑制（4.4％）。接受化疗的患者（74.9％）的这些比率分别为58.5％和7.7％。厄达替尼和化疗组患者的第二线治疗包括单独抗PD-1抑制（55.9％vs58.5％）和单独化疗（7.4％vs10.8％）。

　　两组之间的其他基线特征非常平衡，包括患者年龄（约66岁）、性别（约70％为男性）和种族（约60％为白人）。约75％发生内脏转移（约23％发生在肝脏）。几乎所有患者的东部肿瘤合作组表现状态均为0或1。厄达替尼组中30.1％的患者和化疗组中36.9％的患者的原发肿瘤部位是上消化道。厄达替尼组92.7％的患者和化疗组86.1％的患者观察到低PD-L1表达（综合阳性评分＜10）。基线FGFR改变包括突变、融合或两者兼而有之。

　　所有亚组的结果都是一致的。最大程度的获益出现在易位患者和上消化道原发性肿瘤患者中。厄达非替尼组FGFR易位患者的中位总生存期为16.4个月，而化疗组为8.0个月。上消化道肿瘤患者的中位总生存期分别为23.3个月和厄达替尼组和化疗组7.2个月。

　　在厄达替尼安全队列（n=135）中，45.9％的患者至少发生过一种与治疗相关的3级或4级不良反应。最常见的不良反应是高磷血症、腹泻、口腔炎、口干、掌跖红肿感觉和甲剥离。

　　在化疗组（n=112），46.4％的患者经历了3级或4级治疗相关不良反应。最常见的任何级别和3级或4级反应是贫血、脱发、恶心、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。

　　厄达替尼组和化疗组的治疗中断率分别为8.1％和13.4％。研究人员表示，厄达替尼组的不良事件大多可以通过剂量调整和支持治疗来控制。