adagrasib阿达格拉西布治疗哪些肺癌患者有效？adagrasib仿制药LuciAda老挝上市

2021年6月，阿达格拉西布（adagrasib）获得FDA突破性疗法认定，用于治疗具有KRAS G12C突变且既往接受过全身治疗的非小细胞肺癌患者。2022年2月，FDA接受了该公司提交的阿达格拉西布治疗该病症的新药申请（NDA）。

　　2022年5月，Mirati向欧洲药品管理局（EMA）提交了阿达格拉西布（adagrasib）的营销授权申请（MAA），以治疗既往接受过治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　Krazati（阿达格拉西布）的作用机制：

　　Krazati是一种高度选择性、有效且不可逆的KRAS G12C抑制剂。它通过与KRAS G12C中的突变半胱氨酸共价结合，将突变的KRAS蛋白锁定在非活性状态，从而在不改变野生型KRAS蛋白的情况下阻止下游信号传导。这种药物能够阻断KRAS G12C突变细胞中的肿瘤细胞生长和活力，导致KRAS G12C突变肿瘤异种移植模型中的肿瘤消退，且脱靶活性极低。

　　在112名患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中进行了评估。这些患者的疾病在铂类化疗和免疫检查点抑制剂同时或序贯给药期间或之后出现进展。患者每天口服两次600毫克阿达格拉西布，直到出现不可接受的毒性或疾病进展迹象。每六周评估一次肿瘤发展。主要疗效结果指标是经盲法独立中央审查（BICR）使用实体瘤疗效评估标准（RECIST v1.1）确定的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。患者的ORR达到43%，其中80%的患者实现了疾病控制，中位DOR为8.5个月。临床试验中患者报告的最常见副作用包括腹泻、恶心、疲倦、呕吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、呼吸困难、水肿和食欲下降。

　　Krazati对未经治疗的KRAS突变非小细胞肺癌脑转移患者显示出疗效：

　　研究纳入了19名可评估的晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的前瞻性疗效和生存数据。这些患者患有神经系统稳定、无症状、未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移。国家综合癌症网络在3月份的指南更新中表示，Krazati可能是患有CNS转移的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的一种治疗选择。

　　在这19名可评估的中枢神经系统转移非小细胞肺癌患者中，42%的患者对Krazati产生了颅内缓解，其中3名患者获得了完全颅内缓解。颅内疾病控制率为90%。反应时间为2.1个月，中位颅内反应持续时间约为一年。中位无进展生存期为5.4个月，12个月无进展生存率为33.9%。随访13.7个月，中位总生存期为11.4个月，12个月生存率为41.1%。

　　Krazati是第一个报告在未经治疗的CNS转移中具有活性的KRAS抑制剂。相比之下，索托拉西布已报告在既往接受过CNS转移治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中的颅内活性。在接受索托拉西布的69名患者中，中位无进展生存期为6.1个月，中枢神经系统复发时间为9.6个月。该研究进一步表明，在先前接受过脑转移治疗的人群中，索托拉西布在两个终点上均优于化疗。然而，与Krazati相比，索托拉西布的疗效和生存数据有所不同。

　　FDA在12月批准Krazati的结果显示，总体缓解率为43%，疾病控制率为80%。Krazati的中位总生存期为14.1个月。这些数据表明，Krazati在治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者方面具有一定的疗效和生存优势，尤其是在未经治疗的CNS转移患者中表现出活性。然而，需要进一步的研究和临床试验来验证其疗效和安全性。