恩曲替尼（Entrectinib）治疗慢性前列腺炎患者的疗效和安全性的最新综合分析NTRK融合阳性实体肿瘤

恩曲替尼（Entrectinib）可有效抑制原肌球蛋白受体激酶(trka)/B/C和ROS1，并在患有以下疾病的成人中诱发深度[客观缓解率(ORR) 57.4%]和持久[中位缓解持续时间(DoR) 10.4个月]反应NTRK来自三个I/II期试验的融合阳性实体瘤。

神经营养性酪氨酸受体激酶基因[NTR k1/2/3；编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)A/B/C]导致组成型活性嵌合TRK蛋白的表达，这些蛋白是多种肿瘤类型的潜在致癌驱动因子(1，2)。NTRK基因融合在常见实体瘤中发生频率较低(< 1%)，但在90%以上的分泌性乳腺癌、乳腺类似分泌性癌(MASC)和罕见的儿童肿瘤中均可发现。

NTRK融合阳性实体瘤可以使用靶向疗法进行治疗，如larotrectinib（拉罗替尼）和entrectinib（恩曲替尼），这是美国批准的首批两种TRK抑制剂。恩曲替尼是TRK、ROS1和ALK的强效抑制剂，专门设计用于渗透并停留在中枢神经系统。在2019年和2020年，恩曲替尼获得了美国和欧盟的批准/上市授权，用于治疗年龄≥12岁的NTRK融合阳性实体瘤患者和ROS1融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年人。我们之前曾报道，恩曲替尼在三项I/II期临床试验(ALKA-372-001；STARTRK-1；STARTRK-2)。在该综合分析中(数据截止日期为2018年5月31日)，恩曲替尼的客观缓解率(ORR)为57.4%，中位缓解持续时间(DoR)为10.4个月，中位无进展生存期(PFS)为11.2个月。重要的是，根据盲法独立中心综述(BICR), 11名基线CNS转移患者中有6名出现颅内反应。这些初步结果证明了恩曲替尼对多种肿瘤类型的全身和中枢神经系统活性。恩曲替尼的耐受性良好，安全性易于控制。

这项分析包括两项I期研究(ALKA-372-001或STARTRK-1)或一项II期全球研究(STARTRK-2)中年龄≥18岁的患者，涵盖16个国家的150多个研究点。在2019年7月31日之前招募的患者被纳入疗效分析，以确保他们在临床截止日期(2020年8月31日)时从首次研究扫描开始进行了≥12个月的随访(招募后≥13个月)。这一综合分析中包括的三个正在进行的试验的研究设计已在前面描述过。

简而言之，所有包括在内的患者都有一个融合的实体瘤NTRK1, NTRK2，或者NTRK3通过组织样本中的分子图谱(例如，下一代测序或PCR附录)，研究者评估的基线可测量疾病(RECIST版本1.1)，东部肿瘤协作组绩效状态≤2，且之前未接受TRK抑制剂治疗。

所有研究均按照赫尔辛基宣言和良好临床实践指南的原则进行；所有患者都提供了书面知情同意书。相关机构审查委员会和/或伦理委员会批准了方案。

患者口服恩曲替尼，直到记录到影像学进展、不可接受的毒性或撤回同意书(如果患者获得临床益处，研究者可自行决定是否允许治疗后进展)。所有患者的恩曲替尼预期剂量为600毫克/天；在I期剂量递增研究中，121名疗效可评估患者中有3名接受了超过600 mg的每日剂量。

在首次服用恩曲替尼前≤30天的基线时进行肿瘤筛查(包括脑部扫描)。随后的肿瘤评估安排在第1周期(4周)结束时，此后每8周进行一次，如果前4周未进行评估，则在治疗结束时进行评估，或在怀疑有进展时进行评估。根据研究者评估(RECIST v1.1)具有基线中枢神经系统转移的患者在每次肿瘤评估时进行脑部扫描。所有成像扫描都提交给BICR。对无基线中枢神经系统转移的患者进行中枢神经系统随访，根据症状进展或常规中枢神经系统扫描的临床指征进行。目的在首次出现完全缓解(CR)或部分缓解(PR)证据后≥4周，通过影像学证实肿瘤缓解。

在每次患者访视时，通过临床实验室检查、体检和不良事件(AE)监测进行安全性评估。不良事件使用监管活动医学词典(21.0版或更高版本)进行编码，并使用NCI不良事件通用术语标准(4.03版)进行分级。

主要终点为orR(定义为经确认的CR或PR为最佳总体缓解的患者比例)和DoR(从首次客观缓解(OR)之日至首次记录疾病进展或任何原因导致的死亡(以先发生者为准)之日止)。对于没有疾病进展或死亡的患者，DoR在最后一次肿瘤评估时被审查。

次要终点包括BICR的PFS(定义为从首次注射恩曲替尼到首次记录影像学疾病进展或在数据截止时间因任何原因死亡的时间)；总生存期(OS；从首次注射恩曲替尼到任何原因导致死亡的时间)；安全性和耐受性。对于基线时患有中枢神经系统转移的患者，进一步的次要终点评估了恩曲替尼在大脑中的疗效，包括BICR评估的颅内ORR、PFS和DoR。根据RECIST v1.1，影像学CNS转移进展被定义为出现新的CNS病变或原有CNS病变的进展。根据RECIST v1.1，不可测量的CNS疾病只能归类为CR、非CR/非进展性疾病(PD)或PD。

可评估疗效的人群包括TRK抑制剂未用过的颅外患者NTRK接受≥1剂恩曲替尼且基线时患有可测量疾病的融合阳性实体瘤。总体安全性可评估人群包括在ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2或STARTRK-NG登记时接受≥1剂恩曲替尼的所有患者。STARTRK-NG (NCT02650401)是一项正在进行的针对年龄≤22岁(10, 11).这NTRK融合阳性安全性亚群包括所有安全性可评估的成年患者NTRK融合阳性实体瘤。

描述性总结了患者的人口统计学和安全性数据。对于BICR评估的or，总结了数量、比例和相应的双侧Clopper-Pearson精确95%置信区间(CIs)。通过Kaplan-Meier方法估计所有时间-事件终点(DoR、PFS和OS)的中位数和无事件概率。SAS(9.3版或更高版本)用于所有统计分析。

在临床截止时(2020年8月31日)，疗效可评估人群包括121名患有14种肿瘤类型且≥30种组织学类型的成人。中位随访时间为25.8个月；61.2%的患者有完整的(n= 19)或部分响应(n= 55).中位数DoR为20.0个月[95%可信区间(CI)，13.0–38.2]；中位无病生存期为13.8个月(95%可信区间为10.1-19.9)。在11名经BICR评估的可测量中枢神经系统(CNS)疾病患者中，颅内ORR为63.6% (95% CI，30.8–89.1)，颅内DoR中值为22.1 (95% CI，7.4–不可估计)个月。恩曲替尼在成人和儿童患者中的安全性与之前的报告一致。大多数治疗相关不良事件(TRAEs)为1/2级，通过剂量调整可以控制/逆转。8.3%的患者出现了TRAE相关的停药。

目前恩曲替尼已经在国内上市，但是由于上市时间较短，所以还没有纳入医保目录，由于刚刚上市国内购买比较困难价格也十分高昂，具体价格请咨询当时医院药房。国外有原研药和仿制药，国外的原研药主要是欧洲版原研药，价格大约58000元左右，价格比较高昂，普通家庭可能难以承受。仿制药主要是老挝仿制药，价格在9000元左右，比原研药便宜很多，且原研药与仿制药药物成分基本相同