在ROS1阳性的非小细胞肺癌中恩曲替尼（Entrectinib）的长期临床获益

使用酪氨酸激酶抑制剂恩曲替尼（Entrectinib）进行治疗可能会带来持续的临床益处ROS1-阳性非小细胞肺癌(NSCLC)，包括中枢神经系统转移(CNS)的肺癌，根据3项临床试验的综合分析更新。

在多项研究中，恩曲替尼被证明对治疗局部晚期或转移性患者是安全有效的ROS1融合阳性非小细胞肺癌，导致FDA在这种情况下批准恩曲替尼。更新的综合分析评估了来自1期ALKA-372-001试验(NCT02097810)、1期STARTRK-1研究(NCT02097810)和2期STARTRK-2 (NCT02568267)的数据，以确定恩曲替尼在用于更大规模的患者队列和更长时间的随访时是否仍然有益。

汇总分析包括161名18岁或18岁以上的转移性或局部晚期实体瘤患者。ROS1融合。那些登记者的ECOG表现状态为0、1或2。除了之前接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者外，之前接受过治疗的患者也被允许。还要求个体在基线时患有可测量的疾病，并在治疗开始后进行至少6个月的随访。恩曲替尼每日一次给药，剂量至少为600 mg。

在基线时，对患者的特征、疾病状态和中枢神经系统(CNS)中的转移性疾病进行筛查。患者的平均年龄为54.0岁(范围为20-86岁)，其中64.6%为女性。研究中的大多数患者是亚洲人(45.3%)，其次是白人(44.1%)。大多数患者的ECOG表现状态为1 (49.0%)。在病史方面，62.7%的筛查患者从不吸烟。基线时发现的最高组织学是97.5%的腺癌，但有1例患者为腺鳞癌，3例患者无信息。

分析中包括的大多数患者至少接受过1次既往治疗(39.8%)，但也有大量新诊断的患者(37.3%)，23.0%的患者至少接受过2次既往治疗。化疗是最常见的前期治疗，68.3%的研究人群接受了化疗。

超过三分之一的患者(34.8%)在基线时出现中枢神经系统转移。大多数病变不可测量，但7.5%的中枢神经系统转移患者有可测量的疾病。也有相当数量的患者(46.4%)以前接受过脑部放疗，对于大多数患者，综合分析开始于他们最后一次脑部放疗后不到2个月。

该分析通过盲法独立委员会审查(BICR)调查了客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。此外，每个BICR的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性被评估为关键的次要终点。根据研究方案，如果50%的人群达到客观反应，则结果有利于主要终点。

患有ROS1-研究中阳性非小细胞肺癌接受恩曲替尼治疗的中位持续时间为10.7个月(四分位距，6.4-17.7)。这种治疗使大多数接受治疗的患者肿瘤缩小，ORR为67.1% (95%可信区间为59.3%-74.3%)，达到了研究的主要终点。研究中对恩曲替尼的反应包括8.7%的患者完全反应和58.4%的患者部分反应。此外，8.7%的研究人群有稳定的疾病。

在多个融合伴侣中观察到对恩曲替尼的反应，包括CD74和SLC34A2相对危险度分别为72.9% (95%可信区间为60.9%-82.8%)和57.1% (95%可信区间为34.0%-78.2%)。

研究人员指出，反应发生在治疗过程的早期，中位反应时间为0.95个月(范围为0.7-26.6)。总体人群的中位危险比为15.7个月(95%可信区间为13.9-28.6)，12个月危险比为63%。

值得注意的是，基线时患有中枢神经系统转移的患者对恩曲替尼的反应与总体人群相似，ORR为62.5%。有脑转移的患者也有持久的反应，12个月的DOR率为55.0%。基线CNS转移患者的颅内ORR为79.2% (95% CI为57.9%-92.9%)。

截至数据截止日期，研究中有36例疾病进展和12例死亡。然而，大部分人群保持了无进展生存期，中位PFS为15.7个月(95% CI，11.0-21.1)。在中枢神经系统人群中，中位无病生存期为8.3个月(95%可信区间为6.4-15.7)。OS数据仍不成熟，但在12个月时，OS率为81%。

超过93%的ROS1融合阳性研究人群(n = 210)出现了任何级别的治疗相关不良事件(TRAEs)。大多数事件的严重程度为1级或2级，包括最常见的味觉障碍(42.9%)、头晕(34.3%)和便秘(31.4%)。在患者中也观察到3级或更高的TRAEs，最常见的是体重增加(8.1%)、丙氨酸氨基转移酶增加(3.3%)和腹泻(2.9%)。值得注意的是，3.3%的患者经历了4级TRAEs。

严重AE病例在研究中并不常见，但在观察到的病例中，最常见的是发热(1.4%)、认知障碍(1.0%)和呕吐(1.0%)。

7.6%的患者出现治疗中断，主要与呼吸系统事件有关。此外，29.0%的患者需要减少剂量，30.5%的患者需要中断剂量。

目前恩曲替尼已经在国内上市，但是由于上市时间较短，所以还没有纳入医保目录，由于刚刚上市国内购买比较困难价格也十分高昂，具体价格请咨询当时医院药房。国外有原研药和仿制药，国外的原研药主要是欧洲版原研药，价格大约58000元左右，价格比较高昂，普通家庭可能难以承受。仿制药主要是老挝仿制药，价格在9000元左右，比原研药便宜很多，且原研药与仿制药药物成分基本相同