恩曲替尼（Entrectinib）在欧洲被批准用于NTRK+肿瘤和ROS1+ NSCLC

欧洲委员会已批准恩曲替尼（Entrectinib）用于治疗年龄≥12岁的患有NTRK融合实体瘤的成人和儿童患者，以及用于治疗ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌的成人患者，这些患者以前未接受过ROS1抑制剂治疗。

该批准基于2期STARTRK-2、1期STARTRK-1、1期ALKA-372-001和1/1b期STARTRK-NG试验的数据。研究结果表明，恩曲替尼显示了持久的反应超过几个NTRK基因融合阳性实体瘤，包括肉瘤、NSCLC、唾液乳腺类似物分泌型癌、分泌型和非分泌型乳腺、甲状腺癌、结肠直肠癌、神经内分泌肿瘤、胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆管癌、胃肠癌和神经母细胞瘤，以及ROS1-非小细胞肺癌阳性。

这NTRK融合适应症特别适用于患有局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重发病率的疾病的患者；以及以前没有接受过NTRK抑制剂且没有令人满意的治疗方案的患者。

根据对STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001试验的综合分析结果，FDA于2019年8月批准恩曲替尼用于这些适应症，该试验显示，在患有以下疾病的患者中，总有效率(ORR)为57%NTRK融合阳性实体瘤。2这个决定也是基于STARTRK-NG研究的数据。这些试验在15个国家和150个临床试验点招募了患者。

综合分析包括53名患有以下疾病的患者的数据ROS1激活基因融合和54名局部晚期或转移性患者NTRK融合-来自STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001试验的阳性实体瘤-包括10种肿瘤类型和超过19种组织病理学。肿瘤类型包括乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、妇科癌症、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

54名患有NTRK融合阳性肿瘤的中位年龄为57.5岁，女性几乎占患者的60%。超过40%的患者之前接受了≥2个疗程的治疗，37%的患者患有未经治疗的癌症。

在国际、多中心、开放标签、正在进行的2期STARTRK-2篮子试验(NCT02568267)中，研究人员招募了300名患有实体瘤的患者NTRK1-/2-/3-, ROS1-或者ALK-阳性基因融合。主要终点是ORR次要终点包括DOR、反应时间、临床受益率、颅内肿瘤反应、无进展生存期(PFS)、中枢神经系统(CNS) PFS和总生存期(OS)。

多中心、开放标签、剂量递增的1期STARTRK-1试验(NCT02097810)评估了恩曲替尼在实体瘤患者中的每日连续给药方案NTRK1/2/3, ROS1或者ALK美国和韩国的基因融合。研究者通过标准剂量递增法评估了恩曲替尼的安全性和耐受性，并确定恩曲替尼的2期推荐剂量为每天400 mg/m2。

第三，多中心、开放标签、剂量递增的1期ALKA-372-001研究(NCT02097810)评估了意大利晚期或转移性实体瘤患者的间歇和连续恩曲替尼给药方案TRKA/英国/中国, ROS1或者ALK基因融合。

最后，1/1b期剂量递增和剂量扩大STARTRK-NG研究正在调查恩曲替尼对没有一线治疗选择、复发或难治性颅外实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤(有或无)的儿童和青少年患者的安全性和疗效TRK，ROS1或者ALK融合。

汇总的结果显示恩曲替尼引发了63.5%的客观反应率(ORR)；中位危险比是12.9个月。在ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌中，恩曲替尼在至少12个月的随访中导致73.4%的ORR，中位DOR为16.5个月。在161名至少随访6个月的患者中，包括29%的基线中枢神经系统转移患者，ORR为67.1%。

在基线时有中枢神经系统转移的患者中，颅内ORR分别为62.5%和77.8%NTRK和ROS1患者人群。

在儿科患者中，所有儿童和青少年患者的ORR与恩曲替尼NTRK基因融合(n = 5)，其中2例达到完全缓解(CR)。两名中枢神经系统原发性高级别肿瘤患者有客观缓解，其中包括1名CR患者。

关于安全性，恩曲替尼的不良事件(AE)与之前的研究一致。最常报告的AE包括疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、疼痛、贫血、认知障碍、体重增加、呕吐、咳嗽、血肌酐升高、关节痛、发热和肌痛。

目前恩曲替尼已经在国内上市，但是由于上市时间较短，所以还没有纳入医保目录，由于刚刚上市国内购买比较困难价格也十分高昂，具体价格请咨询当时医院药房。国外有原研药和仿制药，国外的原研药主要是欧洲版原研药，价格大约58000元左右，价格比较高昂，普通家庭可能难以承受。仿制药主要是老挝仿制药，价格在9000元左右，比原研药便宜很多，且原研药与仿制药药物成分基本相同