贝伐珠单抗4大常见不良反应，如何应对？
发布日期：2021-12-12 浏览次数：
贝伐珠单抗（Bevacizumab）是利用重组DNA技术制备的一种人源化单克隆抗体IgG1，通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其受体结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。
作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等，并已纳入这些恶性肿瘤诊疗指南的全球推荐标准方案。
然而，在临床应用中，贝伐珠单抗的不良反应也相当常见。究竟有哪些不良反应？临床医生应当如何处理呢？
机制：
贝伐珠单抗在抗肿瘤过程中，VEGF被阻断，导致一氧化氮水平下降，进而导致血管无法扩张，增加外周阻力，引发高血压。此外，一氧化氮水平较低还与肾排泄量减少相关，继而导致水钠潴留进一步导致血压升高。贝伐珠单抗相关性血压升高是可控可治疗的，≥3级高血压的发生率为5%～9%。
处理原则：
1.在用药前，监测基线血压。如有高血压病史，或患者血压值较基线明显升高，则推荐开始使用降压药，目标血压为140 mmHg/90mmHg（1mmHg=0.133 kPa），针对高危患者，则需控制血压为130mmHg/80mmHg。
2.用药期间，加强血压监测。降压药物可选择：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB）、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂。
3.若患者发生中度以上的高血压（血压高于160 mmHg/100 mmHg），且降压药暂不能控制，则应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗，直至血压恢复至可控状态，如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压性脑病，则需停用贝伐珠单抗。
机制：阻断VEGF使其失活，下调一氧化氮水平，影响血小板的活化；同时，抑制VEGF通路会影响内皮细胞存活和增殖，导致血管完整性受损，特别是在具有高VEGF依赖性的组织中，如气道黏膜受损。发生≥3级咯血的发生率为1.0%～4.4%。
处理原则：
■ 用药前筛查出血高风险人群：
○ 伴有空洞或者中央型鳞状细胞NSCLC；
○长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗的患者；
○原发病灶比较大且该病灶接受过放射治疗的患者；
○既往具有动脉硬化症病史的患者；
○具有消化性溃疡的患者等；
○近期瘤块中有出血征象的患者，使用抗血管生成药物时应持谨慎态度；
○3个月内发生过肺出血、咯血（＞3ml的鲜红血液）的患者禁用。
用药过程中发生1级出血事件，不需调整抗血管生成药物剂量，如少量鼻衄及痰血的患者可以不用处理，也可以鼻腔内涂或口服三七粉、云南白药等；发生2级出血事件，需暂停治疗并积极止血后可以考虑继续使用抗血管药物；发生≥3级出血事件，应该永久停用。
机制：抑制VEGF通路可导致肾小球毛细血管内皮失窗孔化、内皮水肿和脱离，进而破坏滤过屏障的完整性，进而出现蛋白尿。≥3级蛋白尿的发生率为＜1%～4%。
处理原则：
■ 用药前应进行尿蛋白的检测 24 小时尿蛋白定量：尿蛋白水平在 ≥ 2 g/24 h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到＜2 g/24 h。
■用药过程中出现蛋白尿后，根据尿蛋白的情况调整药物的使用：尿蛋白 1 ～3 或 24 小时尿蛋白<2 克，按照预定方案继续给抗血管生成药物；尿蛋白 4 或 24 小时尿蛋白 ≥ 2 g，暂停本次给药计划，推迟给药直到 24 小时尿蛋白<2 克；4 级蛋白尿（肾病综合征），则永久性停药。
■针对蛋白尿，一线治疗可使用 ACEI 或 ARB, 二线治疗为非二氢吡啶类钙离子拮抗剂或者醛固酮受体拮抗剂。必要时请专科医生会诊。
■患者在终止贝伐珠单抗治疗后，应每 3 月一次检测 24 小时尿蛋白，直至 24 小时尿蛋白＜1 g。
机制：
阻断VEGF可影响受损血管内皮表面的修复过程，导致内皮组织暴露以及内皮细胞的凋亡，同时刺激凝血酶原因子Ⅲ，进而引发凝血级联反应，形成血凝块。血管内皮细胞凋亡可能导致抗凝血因子血栓调节蛋白和硫酸乙酰肝素的下调以及磷脂酰丝氨酸的重新分布，后者可增强凝血酶原因子X的促凝活性。≥3级血栓栓塞的发生率为0～7%。
处理原则：
■用药前识别血栓的高危人群：有动脉或静脉血栓栓塞史；糖尿病或年龄>65 岁以及易发血管病（如心脏支架植入史）患者；接受抗血管生成药物与化疗联合治疗的患者。
■用药过程中针对不同性质的血栓采取不同的策略：
（1）动脉血栓栓塞事件（ATE）：一旦出现任何级别的血栓，急性期应中止贝伐珠单抗治疗；近期发生过ATE的患者，至少在ATE发生后6个月内不能使用贝伐珠单抗治疗，开始贝伐珠单抗治疗前应确定患者处于稳定状态或无症状。必要时请专科医生会诊。
（2）静脉血栓栓塞事件（VTE）：对于出现≤3级VTE的患者，在开始低分子肝素抗凝治疗后可恢复药物治疗；4 级静脉血栓栓塞发生或抗凝治疗后复发性或难治性血栓栓塞的患者，应终止药物治疗。
贝伐珠单抗临床应用有以下注意事项：
（1）有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭），使用抗血管生成药物时应谨慎。
（2）重大手术后至少28 d之内不应该开始抗血管生成药物治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始。用药过程中发生了伤口不愈合等并发症的患者，应该暂停抗血管生成药物治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停抗血管生成药物治疗（4～6周）。
（3）贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应采取适当的避孕措施。
（4）建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内不要采取母乳喂养。
综上所述，贝伐珠单抗用药过程前充分了解用药风险因素，对于某些特殊人群慎重评估用药风险，规范药物治疗，降低不良反应发生风险的发生，必要时在专科医生参与指导下用药。充分遵循事前预防，事中监测，事后应对的原则进行处理。
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