劳拉替尼副作用有哪些？如何处理劳拉替尼副作用？

劳拉替尼副作用有哪些？要怎么处理才好呢?与其它ALK-TKIs相比，劳拉替尼Lorlatinib(Lorlatinib,PF-06463922)主要有二类特有的不良反应，中枢神经系统影响和高脂血症。

中枢神经系统影响

临床前数据

ALK和TrkB受体酪氨酸激酶在大脑神经认知功能中有着重要作用。临床前动物实验结果显示，劳拉替尼Lorlatinib可以穿透血脑屏障，在脑组织和脑脊液里达到很高的药物浓度。一项大鼠毒性实验中，劳拉替尼Lorlatinib的剂量为60mg/kg每天，持续14天时，观察到睡眠减少，异常步态和反应下降等中枢神经系统影响。而在劳拉替尼Lorlatinib的剂量为30mg/kg每天，持续26天时，并没有观察到这些中枢神经系统影响。

临床数据

临床试验中，54%的患者服用劳拉替尼Lorlatinib时发生中枢神经系统影响，如癫痫发作、幻觉、认知功能影响、情绪改变(包括自杀意念)、语速改变、精神状态改变和睡眠影响等。中位发生时间为1.2个月(范围1天至1.7年之间)。由于发生中枢神经系统影响，1.5%的患者永久停药，9%的患者暂停药物，8%的患者减量。

情绪改变包括情感障碍、情绪易感性、攻击性、躁动、焦虑、抑郁、欣快、易怒，躁狂，情绪改变，情绪波动，人格改变，压力和自杀意念等。

认知功能影响包括健忘症、认知障碍、痴呆、注意障碍、记忆障碍、精神损害、注意力下降、多动症、精神混乱、谵妄、方向障碍和阅读障碍等。

语速改变包括失语症、构音障碍、言语迟钝和言语障碍等。

处置方法

当发生1级中枢神经系统影响时，继续或暂停劳拉替尼Lorlatinib，恢复正常后，重新服用原剂量或减量的劳拉替尼Lorlatinib。

当发生2级或3级中枢神经系统影响时，暂停劳拉替尼Lorlatinib，恢复至1级或以下后，重新减量服用劳拉替尼Lorlatinib。

当发生4级中枢神经系统影响时，永久停用劳拉替尼Lorlatinib。

 

高脂血症

临床前数据

在大鼠和狗的毒性实验中，发现劳拉替尼Lorlatinib的剂量超过2mg/kg每天时对胰腺有毒性作用，胰腺外分泌组织受到影响，血糖、胆固醇、淀粉酶和脂肪酶升高。

临床数据

332名患者接受劳拉替尼Lorlatinib治疗时，发生3级或4级高胆固醇血症和高甘油三酯血症的比例各为17%，中位发生时间为15天，7%的患者需要暂时停药，3%的患者需要减量。

处置方法

患者开始服用劳拉替尼Lorlatinib前和开始服用劳拉替尼Lorlatinib后每隔一个月检测血中胆固醇和甘油三酯。

当发生4级高胆固醇血症或高甘油三酯血症时，暂停劳拉替尼Lorlatinib，等指标恢复至2级或以下时，重新服用原剂量的劳拉替尼Lorlatinib;如果再次发生严重的高胆固醇血症或高甘油三酯血症时，暂停劳拉替尼Lorlatinib，等指标恢复至2级或以下时，劳拉替尼Lorlatinib减量服用。