慢粒白血病1\2\3代靶向药治疗评述

慢性粒细胞白血病 (chronic myelogenous leukemia，CML)是有基因突变生成BCR-ABL 融合基因所致。机制为该基因编码的 P210蛋白质有抑制细胞凋亡的作用——驱动肿瘤的作用。 BCR-ABL 可以作为治疗慢性粒细胞白血病的靶点。本文着重讲CML慢性粒细胞白血病的抗肿瘤药的进展情况。

第 1 代 BCR-ABL 激酶抑制剂

伊马替尼（电影我不是药神中格列宁的原型）

伊马替尼 (imatinib)是第一个用于治疗慢性粒细胞白血病的分子靶向抗肿瘤药物，伊马替尼对BCR-ABL 酪氨酸激酶的抑制作用显著，而对其他酪氨酸激酶的抑制作用较弱。伊马替尼不仅可以用于 CML 的治疗，其对于胃肠间质瘤、黑色素瘤及骨髓纤维化等也有一定的疗效。随着伊马替尼临床的广泛应用，虽然许多患者的生活治疗得到了改善，但是药物不耐受及耐药现象也不断出现。伊马替尼与 ABL 激酶的 ATP 结合位点结合产生抑制作用，对于野生型的 BCR-ABL 激酶的作用效果良好，而对突变型的效果不佳。

第 2 代 BCR-ABL 激酶抑制剂

相比于第 1 代 BCR-ABL 激酶抑制剂， 第 2 代药物对于野生型及绝大部分突变型的 BCR-ABL激酶都有更好的抑制作用， 但对于 T315I 突变型效果较差。

2-1达沙替尼 

达沙替尼(dasatinib) 由 Bristol-Myers Squibb 公司研制，是肉瘤(sarcoma，SRC)激酶家族的合成小分子抑制剂，对SRC 与 BCA-ABL 激酶均有抑制作用，其对于野生型 BCR-ABL 激酶抑制作用为 325 倍，达沙替尼能够有效地抑制除T315I 的所有突变型。

2-2 尼洛替尼

尼洛替尼(nilotinib)是通过对伊马替尼进行结构修饰得到的，尼洛替尼对野生型BCR-ABL激酶非活化构象的亲和性明显高于伊马替尼，其对于 BCR-ABL的各类突变型有良好的抑制效果，但对于 T315I无效。

第 3 代 BCR-ABL 激酶抑制剂

3-1普纳替尼

普纳替尼(ponatinib，曾用名：AP24534)由Ariad制药公司研制，对于BCR-ABL野生型与T315I突变型均有较好的体外抑制活性，此外，该化合物对VEGFR、PDGFR、FGFREph、SFK、C-kit、RET、TIE2和FLT3以及SRC等致癌激酶亦有抑制活性， 相比于第1代及第2代BCR-ABL激酶抑制剂，普纳替尼最大的优势在于可以作用于T315I突变型，使得T315I突变型的患者能够得到有效的治疗。

 

 

3-2 豆蔻酸酯口袋抑制剂——GNF-2 及其类似物

GNF-2 是一类二取代嘧啶类化合物的先导化合物，通过高通量筛选获得，由哈佛医学院及Novartis 联合开发，GNF-2 对包括 T315I 在内的伊马替尼耐药突变型BCR-ABL 激酶具有抑制效果，但效果较低，仅为野生型的一半，GNF-5是 GNF-2类似物，对 BCR-ABL 激酶的抑制活性与GNF-2 相当，体外细胞试验结果表明，GNF-5 与尼洛替尼具有协同作用，两者联合用药可以抑制T315I 突变型的增殖。

3-3 BMX-053

BMX-053：为GNF7经过化学修饰而来， 对于野生型的 BCR-ABL 激酶有良好的抑制作用，同时对 p38α及SRC激酶有抑制作用，而对 c-KIT 没有抑制作用。BMX-053 对于完整白血病细胞株(包括 CML和 AML)的抑制作用发现， BMX-053 仅对BCR-ABL 激酶诱导的 3 个 CML 细胞系 K562、KU812和MEG-01有强烈的抑制作用，而对其他 AML 细胞株没有明显的抑制作用，这意味着BMX-053 对 BCR-ABL 激酶有较高的选择性。此外，BMX-053 对 CHL （成纤维细胞）细胞系无明显的活性，表明其非特异性毒性较小。

与前两代的 BCR-ABL 激酶抑制剂相比，第三代 BCR-ABL 激酶抑制剂BMX-053 具有更强的抑制作用和更高的选择性。同时，对于突变型 T315I，BMX-053 也显示出了一定的抑制作用，但由于该化合物仍处于临床前研究阶段，其抑制T315I 的具体效果仍需要进行更加深入的研究。

总结

慢性粒细胞白血病发病率逐年增长，BCR-ABL 抑制剂的需求将会越来越大。从第 1 个治疗慢性粒细胞白血病的靶向药物伊马替尼上市以来，肿瘤的药物治疗迎来了靶向治疗的新时代。然而伴随着长期使用，部分患者出现了因BCR-ABL 点突变而产生的耐药性。为了克服这一问题，第 2 代 BCR-ABL 抑制剂应运而生，包括尼洛替尼和达沙替尼，它们对于 BCR-ABL 的野生型及绝大多数突变型都有着超越伊马替尼的抑制作用，然而对于 T315I 突变型依然束手无策。以普纳替尼为代表的第3代BCR-ABL激酶抑制剂已经可以抑制 T315I 突变型，但其选择性却不尽如人意， 在对各类突变型 BCR-ABL 激酶抑制效果提升的同时，第 3 代抑制剂作用的靶点也相对较多，从而可能导致了更多的不良反应(如普纳替尼)。

注：慢性淋巴细胞白血病：是自我更新的造血干细胞的恶性骨髓增生性疾病，约 90%患者的外周血细胞中可以检测到一种异常染色体——PH 染色体。9 号染色体与 22 号染色体相互易位形成的 PH 染色体[t(9；22)(q34；q11)]上的 9 号染色体的 BCR 基因与22号染色体的c-ABL基因形成了新的基因序列——BCR-ABL基因。