【药品名称】

通用名称：注射用戈沙妥珠单抗 商品名称：拓达维® / TRODELVY®

英文名称：Sacituzumab Govitecan for Injection

汉语拼音：Zhusheyong Geshatuozhu Dankang

 

【成份】

活性成份：戈沙妥珠单抗

活性成份来源：戈沙妥珠单抗是一种由靶向滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）的抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联组成的抗体偶联药物（ADC），包括下述三种组分：

• 人源化单克隆抗体hRS7 IgG1κ（也称sacituzumab），可与滋养层细胞表面抗原- 2（Trop-2）结合；
• 药物SN-38，一种拓扑异构酶抑制剂；
• 可水解的连接子（称为CL2A），连接人源化单克隆抗体和SN-38。

重组单克隆抗体由哺乳动物细胞生产，而小分子组分SN-38 和CL2A 通过化学合成生产。戈沙妥珠单抗的平均药物/抗体比为 7-8。

辅料：2-（N-吗啉代）乙磺酸 （MES）水合物（pH 6.5）、海藻糖二水合物、聚山梨酯 80

 

【性状】

注射用戈沙妥珠单抗是一种不含防腐剂的类白色至淡黄色无菌静脉输注用冻干粉末。

【适应症】

本品用于既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少 1 种治疗针对转移性疾病）的不可

切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。

本适应症是基于II 期单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续的确证性临床试验能否证实本品的临床获益。

【规格】

180 mg/瓶

【用法用量】重要用药信息

请勿将本品替换成含有伊立替康或其活性代谢物SN-38 的其他药物，或与此类药物联用。

推荐剂量和给药方案

本品的推荐剂量为 10 mg/kg，每 21 天为一个治疗周期，在第 1 天和第 8 天静脉输注，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。本品给药剂量不得超过 10 mg/kg。本品仅可通过静脉输注给药，不得通过静脉推注给药。

首次输注：输注时间应持续 3 小时。在输注过程中和输注结束后至少 30 分钟观察患者是否出现输液反应（参见【注意事项】）。

后续输注：如果之前的输注可耐受，则输注时间可以为 1-2 小时。在输注过程中观察患者是否出现输液反应，并在输注结束后观察至少 30 分钟。

预防用药

每次本品给药前， 建议预防性用药，以预防输液反应和化疗诱导的恶心和呕吐（CINV）。

• 输注前使用退热药、H1 和 H2 阻滞剂进行预防用药，既往发生输液反应的患者可使用糖皮质激素。
• 采用两种或三种药物联合方案[例如：地塞米松和 5-羟色胺 3（5-HT3）受体拮抗剂或神经激肽受体 1（NK1 受体）拮抗剂，或适用的其他药物]进行预防用药。

 

肝功能损害患者

轻度肝损害（胆红素≤正常上限（ULN）的1.5 倍，且谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）<3 ULN）患者接受本品给药时，无需调整起始剂量。

在轻度肝损害患者（胆红素≤ULN 且 AST>ULN，或胆红素在>1.0 ULN 至≤1.5 ULN 之间，无论AST 的水平；n=12）中，本品暴露量与肝功能正常患者（胆红素或 AST<ULN； n=45）相似。

尚未确定本品在中度或重度肝损害患者中的安全性。尚未在血清胆红素>1.5 ULN， 或AST 或ALT>3 ULN 无肝转移患者，或AST 或ALT>5 ULN 合并肝转移患者中开展本品的试验。

尚无本品在中度或重度肝损害患者中的耐受性研究，因此无法对这些患者的起始剂量提出建议。

【不良反应】

以下不良反应会在说明书的其他章节进行更详细的讨论：

• 中性粒细胞减少症（参见【注意事项】）
• 腹泻（参见【注意事项】）
• 超敏反应（参见【注意事项】）
• 恶心和呕吐（参见【注意事项】）

临床试验经验

由于临床试验的条件各异，因此不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的发生率。

安全性数据集来自于单臂、开放标签研究（IMMU-132-01）中接受本品治疗的 408 例接受过针对晚期疾病的系统治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）和其他恶性肿瘤患者。所有患者每 21 天为一个治疗周期，在第 1 天和第 8 天以最高 10 mg/kg 的剂量静脉输注本 品，直至患者疾病进展或出现不可接受的毒性。408 例患者的最长治疗持续时间为 55 个月。

表 2 中的数据来自 IMMU-132-01 研究中接受 10 mg/kg 剂量本品治疗的 108 例既往接受过至少 2 种针对转移性疾病的治疗的mTNBC 患者。每 21 天为一个治疗周期，在第 1 天和第 8 天以 10 mg/kg 的剂量静脉输注本品，直至患者疾病进展或出现不可耐受的毒性。

108 例患者的中位治疗持续时间为 5.1（0-51）个月。

有 31%的患者发生了严重不良反应。>1%接受本品治疗的患者发生的严重不良反应包括发热性中性粒细胞减少症（6%）、呕吐（5%）、恶心（3%）、呼吸困难（3%）、腹泻（4%）、贫血（2%）、胸腔积液、中性粒细胞减少症、感染性肺炎、脱水（各 2%）。

有 2%的患者因不良反应而终止本品治疗。导致终止治疗的不良反应为速发过敏反应、厌食/疲乏、头痛（各0.9%）。有45%的患者发生了导致治疗中断的不良反应。导致治疗中 断的最常见不良反应为中性粒细胞减少症（33%）。有 33%接受本品治疗的患者发生了导 致剂量降低的不良反应，其中有 24%的患者剂量降低一次，9%的患者降低剂量两次。导致剂量降低的最常见不良反应为中性粒细胞减少症/发热性中性粒细胞减少症。

IMMU-132-01 研究中≥10%的 mTNBC 患者发生的不良反应总结参见表 2。表 2：IMMU-132-01 研究中≥10%的 mTNBC 患者发生的不良反应

 

IMMU-132-01 研究中≥10%的 mTNBC 患者发生的不良反应总结参见表 2。表 2：IMMU-132-01 研究中≥10%的 mTNBC 患者发生的不良反应

根据 NCI CTCAE 4.0 版进行分级

i          包括腹痛、腹胀、上腹痛、腹部不适、腹部压痛

ii         包括口腔黏膜炎、食管炎和粘膜炎症

iii        包括疲乏和乏力

iv        包括水肿、外周水肿、局部水肿和眶周水肿

v         包括皮疹、斑丘疹、红斑性皮疹、全身性皮疹、痤疮样皮炎、皮肤病变、皮肤激惹和表皮剥脱

vi        包括步态障碍、触觉减退、肌无力、感觉异常、周围神经病和感觉神经病

vii       包括下呼吸道感染和上呼吸道感染、感染性肺炎、流行性感冒、病毒性上呼吸道感染、支气管炎和呼吸道合胞病毒感染

viii      包括咳嗽和咳痰

ix        包括呼吸困难和活动时呼吸困难

 

表 3：IMMU-132-01 研究≥10%的 mTNBC 患者接受本品治疗期间出现的实验室检查异常

 

 

免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，本品可能具有免疫原性。抗体形成检测高度依赖于试验的灵敏度和特异性。此外，试验中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性率可能受多种因素的影响，包括试验方法、样本处理、采样时间、合并用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗体阳性率与其他研究中或其他戈沙妥珠单抗产品的抗体阳性率进行比较可能会产生误导。

采用基于电化学发光（ECL）的免疫分析法以检测抗戈沙妥珠单抗抗体，评价了 106例 mTNBC 患者血清样本中本品免疫原性的分析结果。采用 3 级方法检测抗戈沙妥珠单抗抗体：初筛、确证、滴度。2%（2/106）的患者产生了持续性抗戈沙妥珠单抗抗体。

【禁忌】

本品禁用于对本品发生重度超敏反应的患者（参见【注意事项】）。

【注意事项】

中性粒细胞减少症

本品可导致发生严重或危及生命的中性粒细胞减少症。如果在治疗周期的第 1 天，中性粒细胞绝对计数低于 1500/mm3，或在治疗周期的第 8 天中性粒细胞计数低于 1000/mm3， 应暂停给药。发生中性粒细胞减少症发热时应暂停给药。可能会因中性粒细胞减少症而需 要调整剂量（参见【用法用量】）。

接受本品治疗的患者中，有 6%（24/408）的患者发生了发热性中性粒细胞减少症， 导致不到 1%（1/408）的患者终止本品治疗。既往接受过至少 2 种治疗的 mTNBC 患者中有 8%（9/108）发生了发热性中性粒细胞减少症。

有 64%的 mTNBC 患者（n=108）发生了 1-4 级中性粒细胞减少症。在接受本品治疗的所有患者中（n=408），有 54%的患者发生了 1-4 级中性粒细胞减少症，13%的患者发生了 4 级中性粒细胞减少症。中性粒细胞减少症导致不到 1%（2/408）的患者终止本品治疗。

腹泻

本品可引起重度腹泻。在计划给药时，如果出现 3-4 级腹泻，则应暂停本品，并在恢复至≤1 级后重新开始治疗（参见【用法用量】）。

发生腹泻时，评估感染原因，如果结果为阴性，立即开始服用洛哌丁胺，初始剂量 4mg，随后每次腹泻发作时加用 2 mg，最大日剂量为 16 mg。腹泻消退 12 小时后停用洛哌丁胺。根据临床指征，还可以采用其他支持性措施（例如，补液和电解质补充）。

对本品治疗表现出过度的胆碱能反应（例如，腹部绞痛、腹泻、流涎等）的患者，可以在后续治疗时接受适当的预防用药（例如阿托品）。

接受本品治疗的 mTNBC 患者中，有 63%（68/108）的患者发生了腹泻，有 9%（10/108）的患者发生了 3-4 级腹泻，有 2%（2/108）的患者发生了中性粒细胞减少性结肠炎。在接受本品治疗的所有患者中，有 62%（254/408）的患者发生了腹泻，有 9%（36/408）的患者发生了 3-4 级腹泻，有<1%（4/408）的患者因腹泻终止治疗，有 1%的患者发生了中性粒细胞减少性结肠炎。

超敏反应

本品可导致出现重度和危及生命的超敏反应。在本品临床试验中曾观察到速发过敏反应。

给药后 24 小时内，37%（151/408）接受本品治疗的患者发生了超敏反应。本品治疗患者中有 1%（6/408）发生了 3-4 级超敏反应。导致终止本品治疗的超敏反应的发生率为1%（3/408）。

建议接受本品治疗的患者使用预防输液反应药物。本品每次输注期间以及每次输注完成后至少 30 分钟，密切观察患者是否出现超敏反应和输液反应（参见【用法用量】）。应准备治疗此类反应的药物和急救设备，以便立即使用。

恶心和呕吐

本品可导致恶心呕吐。接受本品治疗的 mTNBC 患者中，有 69%（74/108）的患者发生恶心，有 6%（7/108）的患者发生了 3 级恶心。在接受本品治疗的所有患者中，有 69%（281/408）的患者发生了恶心，有 5%（22/408）的患者发生了 3 级恶心。

接受本品治疗的 mTNBC 患者中，有 49%（53/108）的患者发生呕吐，有 6%（7/108） 的患者发生了 3 级呕吐。接受本品治疗的所有患者中，有 45%（183/408）的患者发生了 呕吐，有 4%（16/408）的患者发生了 3 级呕吐。

采用两种或三种药物联合方案（例如：地塞米松和 5-HT3 受体拮抗剂或 NK1 受体拮抗剂，或适用的其他药物）进行预防用药，以预防化疗引起的恶心和呕吐（CINV）。

如果在计划给药时出现 3 级恶心或 3-4 级呕吐，则暂停本品给药，并在恢复至≤1 级时重新开始本品给药并辅以其他支持性措施（参见【用法用量】 ）。

根据临床指征，还可以使用其他止吐药和支持性措施。应给予所有患者可携带回家服用的药物，并给予明确指导用于预防及治疗恶心和呕吐。

UGT1A1 活性降低患者的使用

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 1A1（UGT1A1）*28 等位基因纯合子患者在接受本品治疗时发生中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和贫血的风险增加，并且发生其他不良反应的风险也可能增加。

接受 10 mg/kg 剂量本品治疗的患者中，有 84%（343/408）的患者有回顾性 UGT1A1 基因型结果，其中，UGT1A1*28 等位基因纯合子患者中 4 级中性粒细胞减少症的发生率为 26%（10/39）。UGT1A1*28 等位基因杂合子患者中 4 级中性粒细胞减少症的发生率为13%（20/155）。野生型等位基因纯合子患者中 4 级中性粒细胞减少症的发生率为 11%（16/149）（参见【临床药理学】）。

密切监测 UGT1A1 活性降低患者是否出现重度中性粒细胞减少症。UGT1A1*28 纯合子患者的适当剂量未知，应根据患者个体对治疗的耐受性加以考虑（参见【用法用量】）。胚胎–胎儿毒性

妊娠女性接受本品给药时，根据本品的作用机制，可能致畸和/或导致胚胎-胎儿死亡。本品含有遗传毒性成分 SN-38，对快速分裂的细胞具有毒性（参见【药理毒理】）。应告知孕妇和育龄期女性本品对胎儿的潜在风险。建议育龄期女性患者在接受本品治疗期间及 末次给药后 6 个月内采取有效的避孕措施。建议男性患者（其女性伴侣为育龄期女性）在

接受本品治疗期间及末次给药后 3 个月内采取有效的避孕措施（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠

风险总结

妊娠女性接受本品给药时，基于本品的作用机制，可能致畸和/或导致胚胎-胎儿死亡。目前尚无可用的妊娠女性数据，故无法获知药物相关风险。本品含有遗传毒性成分 SN-38， 对快速分裂细胞具有毒性（参见【药理毒理】）。告知孕妇和育龄期女性本品对胎儿的潜 在风险。

尚不清楚目标人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计值。

 

哺乳

风险总结

目前尚未得知戈沙妥珠单抗或SN-38 是否存在于母乳中，以及对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成的影响。鉴于母乳喂养婴儿可能会因本品发生严重不良反应，建议哺乳期妇女在本品治疗期间及末次给药后 1 个月内不要哺乳。

育龄期女性和男性

妊娠试验

在开始本品治疗之前，核查育龄期女性的妊娠状态。

避孕

女性

孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害。建议育龄期女性患者在接受本品治疗期间及末

次给药后 6 个月内采取有效的避孕措施。

男性

由于可能存在遗传毒性，建议男性患者（伴侣为育龄期女性）在本品治疗期间和末次给药后 3 个月内采取有效的避孕措施。

不育

女性

根据动物研究结果，本品可能会损害育龄期女性的生育力（参见【药理毒理】）。

【儿童用药】

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

【老年用药】

在接受本品治疗的患者中，18%（19/108）的 mTNBC 患者和 35%（144/408）的所有患者年龄≥65 岁。老年患者与年轻患者中的安全性和有效性总体上不存在差异。

【药物相互作用】

其他药物对本品的影响

UGT1A1 抑制剂

本品与 UGT1A1 抑制剂同时给药可能会增加 SN-38 的系统暴露量，从而导致不良反应的发生率增加（参见【注意事项】和【临床药理学】）。避免 UGT1A1 抑制剂与本品联用。

UGT1A1 诱导剂

在同时接受UGT1A1 酶诱导剂的患者中，SN-38 的暴露量可能显著降低（参见【注意事项】和【临床药理学】）。避免UGT1A1 诱导剂与本品联用。

【药物过量】

在一项临床试验中，给予预设的高达 18 mg/kg 剂量本品（约为最高推荐剂量 10 mg/kg的 1.8 倍），观察到重度中性粒细胞减少症的发生率较高。

 

【临床试验】

IMMU-132-01（NCT01631552）

IMMU-132-01 为一项全球多中心、单臂试验，评价本品的疗效，研究入组了 108 例既往接受过至少 2 种系统性治疗的 mTNBC 患者，排除了巨大肿块（定义为肿块>7 cm）的患者和已知有 Gilbert 病的患者，无需接受高剂量类固醇（>20 mg 泼尼松或等效药物）治疗至少 4 周的脑转移患者则符合入组要求。

每 21 天为一个治疗周期，患者在第 1 天和第 8 天接受本品 10 mg/kg 静脉给药，持续接受本品治疗，直至疾病进展或对治疗不耐受。患者每 8 周进行一次肿瘤成像，直至出现需要终止治疗的疾病进展。在初次部分或完全缓解后 4-6 周进行确证性 CT/MRI 扫描。主要疗效终点指标为研究者根据RECIST v1.1 评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间。中位年龄为 55（31-80）岁，87%的患者<65 岁，大多数患者为女性（99%）和白人

（76%）。进入研究时，所有患者的 ECOG 体能状态评分均为 0（29%）或 1（71%）。 76%的患者有内脏转移，42%有肝转移，56%有肺/胸膜转移，2%患有脑转移。12 例患者（11%）在初次诊断时即为IV 期疾病。

 

既往接受针对转移性疾病系统治疗的中位数为 3（2-10）。在转移性背景下，既往接受的化疗包括卡铂或顺铂（69%）、吉西他滨（55%）、紫杉醇或多西他赛（53%）、卡培他滨（51%）、艾立布林（45%）、多柔比星（24%）、长春瑞滨（16%）、环磷酰胺（19%）和伊沙匹隆（8%）。

总体而言，98%的患者既往接受过紫杉类药物，86%的患者既往在（新）辅助治疗或转移性背景下接受过蒽环类药物。

疗效结果总结参见表 4。

表 4：IMMU-132-01 研究中 mTNBC 患者的疗效结果

 

i   研究者评估

CI：置信区间

+：表示正在进行

 

EVER-132-001 (NCT04454437)

EVER-132-001 为一项在中国开展的单臂、多中心试验，旨在评价本品在接受过至少2 线既往治疗的中国 mTNBC 患者中的疗效和安全性。

每 21 天为一个治疗周期，患者在第 1 天和第 8 天接受本品 10 mg/kg 静脉给药，持续接受本品治疗，直至疾病进展或对治疗不耐受。患者每 6 周进行一次肿瘤成像，直至出现需要终止治疗的疾病进展。在初次部分或完全缓解后 6 周进行确证性 CT/MRI 扫描。主要终点指标为独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1 评估的客观缓解率。

本试验共入组 80 例中国 mTNBC 女性患者，64 例（80%）患者初诊时即为 TNBC， 16 例（20%）患者初诊为其他类型乳腺癌。入组时，中位年龄为 48（24-70）岁，88%的患者<60 岁。所有患者的ECOG 体能状态评分均为 0（41%）或 1（59%）。所有患者均有转移，最常见的转移部位为淋巴结（61.3%），其次为肺（52.5%）、骨（33.8%）和肝（30.0%）。

所有患者既往均接受过至少 2 种系统抗癌治疗。治疗方案包括化疗（100.0%）、靶向治疗（46.3%）、免疫治疗（25.0%）和激素治疗（13.8%）。既往接受过的系统治疗的中位数为 4（最少 2- 最多 8）。所有患者在进入本研究前均接受了多线化疗，最常用的化疗药包括紫杉类（100%）、铂类（87.5%）、蒽环类（86.3%）、环磷酰胺（85.0%）、卡培他滨（70%）和长春瑞滨（58.8%）等。

疗效结果总结参见表 5。

表 5：EVER-132-001 研究的疗效结果

 

i IRC 评估

CI：置信区间

+：表示正在进行

 

本适应症是基于II 期单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续的确证性临床试验能否证实本品的临床获益。

【药理毒理】药理作用

戈沙妥珠单抗是一种靶向 Trop-2 的抗体偶联药物。hRS7 IgG1κ 是一种识别 Trop-2 的人源化单克隆抗体，小分子 SN-38 是拓扑异构酶 I 抑制剂，通过连接子与抗体共价连接。药理学数据表明戈沙妥珠单抗与表达Trop-2 的癌细胞结合，内吞后连接子水解，释放SN- 38。SN-38 与拓扑异构酶 I 相互作用，阻止拓扑异构酶 I 诱导的单链断裂重新连接，由此产生的 DNA 损伤可导致细胞凋亡和细胞死亡。戈沙妥珠单抗可抑制三阴性乳腺癌小鼠异种移植瘤模型的肿瘤生长。

毒理研究

遗传毒性

SN-38 Ames 试验结果为阴性，体外哺乳动物细胞微核试验结果阳性。

【贮藏】

复溶前，药瓶请置于原纸盒中，于 2-8°C 避光储存。请勿冷冻。本品是一种细胞毒性药物。遵循相应的特殊处理和处置程序。

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