达拉非尼/曲美替尼治疗BRAF V600E突变低级别胶质瘤儿科患者效果如何？

2023年3月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准达拉非尼（Tafinlar）联合曲美替尼（Mekinist）用于1岁及以上BRAF V600E突变的低级别胶质瘤需要全身治疗的儿科患者。FDA还批准了这两种药物的新口服制剂，适用于无法吞咽药丸的患者。

这是FDA首次批准全身疗法用于BRAF V600E突变的低级别胶质瘤儿科患者的一线治疗。

研究详情

研究 CDRB436G2201（ClinicalTrials.gov 标识符 NCT02684058）评估了疗效，这是一项针对需要一线全身治疗的低级别胶质瘤（世界卫生组织 1 级和 2 级）患者的多中心、开放标签试验。患者以 2：1 的比例随机分配接受达拉非尼加曲美替尼或卡铂加长春新碱。BRAF 突变状态通过局部或中央实验室测试前瞻性地确定。中心实验室还对可用的肿瘤样本进行了回顾性测试，以评估突变状态。患者接受基于年龄和体重的达拉非尼/曲美替尼剂量，直到他们不再获益或出现不可接受的毒性。卡铂和长春新碱的剂量基于体表面积，剂量为 175 mg/m2和 1.5 mg/m2（< 12 kg 的患者为 0.05 mg/kg），分别作为 10 周的诱导疗程，然后是 8 个 6 周周期的维持治疗。

主要疗效结局指标是基于RANO LGG（2017）标准的独立审查的总体缓解率。其他疗效结局指标是无进展生存期和总生存期。当所有患者完成至少 32 周的治疗时进行初步分析。

在低级别胶质瘤队列中，110 例患者被随机分配接受达拉非尼/曲美替尼 （n = 73） 或卡铂/长春新碱 （n = 37）。达拉非尼/曲美替尼组的总缓解率为46.6%（95%置信区间[CI]=34.8%-58.6%），卡铂/长春新碱组的总缓解率为10.8%（95%CI=3.0%-25.4%）（P ≤ .001）。达拉非尼/曲美替尼组的反应持续时间为 23.7 个月（95% CI = 14.5 个月至不可估计），卡铂/长春新碱组的反应持续时间不可估计（95% CI = 6.6 个月至不可估计）。无进展生存期分别为20.1个月（95%CI=12.8个月至不可估计）和7.4个月（95%CI=3.6-11.8个月;HR=0.31;95%CI=0.17-0.55;P ≤ .001）分别在达拉非尼/曲美替尼组和卡铂/长春新碱组中使用。当所有患者完成至少 32 周的治疗或更早停止治疗时，在进行总生存期中期分析时，卡铂/长春新碱组有 1 例死亡。中期分析的总生存期结果未达到统计学意义。

安全

在接受达拉非尼/曲美替尼（N = 166）的儿科患者汇总安全人群中，最常见的（>20%）不良反应是发热（66%）、皮疹（54%）、头痛（40%）、呕吐（38%）、肌肉骨骼疼痛（36%）、疲劳（31%）、皮肤干燥（31%）、腹泻（30%）、恶心（26%）、鼻衄和其他出血事件（25%）、腹痛（24%）和痤疮样皮炎（23%）。最常见的 （> 2%） 3 级或 4 级实验室检查异常是中性粒细胞计数减少 （20%）、丙氨酸氨基转移酶升高 （3.1%） 和天冬氨酸氨基转移酶升高 （3.1%）。

达拉非尼和曲美替尼在儿科患者中的推荐剂量基于体重;达拉非尼每天口服两次，曲美替尼每天口服一次。达拉非尼和曲美替尼给药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。