伴有 BTK 突变的复发性 CLL 对 Jaypirca 的高反应

根据 1/2 期 BRUIN 试验的基因组分析，在频繁表达基线 BTK 突变的复发性慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 患者中，非共价 BTK 抑制剂 Jaypirca （pirtobrutinib） 的反应仍然很高。

在 2023 年 ASH 年会上公布的其他数据显示，大多数患者在进展时获得了非 BTK 突变或无耐药突变，这表明替代机制可能是导致耐药性发展的原因。

对 Jaypirca 治疗期间经历疾病进展 （PD） 的患者的基线基因组学评估表明，基线时最常观察到的突变是 BTK、TP52、SF3B1、ATM、NOTCH1、PLCG2 和 BCL2。这些突变分别存在于 53%、49%、34%、23%、20%、14% 和 9% 的患者中。值得注意的是，没有发现基线基因组特征可以预测Jaypirca的反应。

在PD时，在68%的患者中共检测到138个获得性耐药突变，其中40%的患者发现了多个获得性突变，而28%的患者携带单个获得性耐药突变。

在 44% 的患者中，有一个或多个在 PD 时出现这些获得性 BTK 突变，其中 64% 在基线时也表现出 BTK 突变。分别有14%和30%的患者有多个和1个获得性BTK突变，而51%的患者清除了BTK突变。

除BTK外，最常见的获得性突变是TP53（14%）。患者还表达了获得性PLCG2（7%）、PIK3CA（7%）和BCL2（3%）突变。

“在Jaypirca上进展的患者中有32%确实在这个靶向面板中获得了任何突变（在PD时），这表明了替代的耐药机制，”主要作者，Dana-Farber癌症研究所慢性淋巴细胞白血病主任Jennifer Brown博士在数据的口头介绍中说。“然而，该panel仅包括74个基因，因此它们可能具有替代的基因组抗性机制。

无论获得性BTK突变的类型如何，客观缓解率（ORR;对治疗部分或完全缓解的患者）在亚组之间具有可比性，T474x突变患者为96%，L528W突变患者为79%。在基线和/或PD时检测到120个BTK突变的VAF变化，其中36个被清除，29个共享，55个被获得。

在基线PBMC重测序患者的49例获得性BTK突变中，有18例（37%）在基线时预先存在低VAF。同样，在预先存在 T474x 突变和 L528W 突变的患者中，ORR 相似，分别为 93% 和 75%。

“重要的是，这些亚克隆BTK突变并不排除（Jaypirca）疗效，”Brown指出。

许多CLL患者由于出现不耐受或PD而停止使用共价BTK抑制剂治疗。对共价BTK抑制剂最常见的耐药机制是C481取代，其次是守门人TP53和激酶受损的L528突变。少数接受 （Jaypirca） 治疗的患者表现出这些获得性突变。

研究表明，非共价 BTK 抑制剂 Jaypirca 对野生型和 C481 突变 CLL 患者均有效。该药物可以稳定BTK蛋白的无活性构象，从而潜在地抑制激酶非依赖性BTK信号传导。这使得有必要表征Jaypirca治疗期间的基因组进化和耐药性的发展。

因此，研究人员对 CLL 的基因组进化进行了迄今为止最大规模的系统评估，其中包括接受 Jaypirca 治疗的更大队列患者和 BRUIN 试验的更长随访时间。BRUIN 是一项针对 317 名患有 MCL、CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 （SLL） 和其他组织学亚型的成年患者进行 Jaypirca 单药治疗的剂量递增和扩展研究。

该研究包括来自CLL/SLL队列的预处理患者，这些患者在共价BTK抑制剂上复发，随后在单药Jaypirca上出现PD。

其中 72 例患者被排除在本分析之外，原因是基线时缺少下一代测序 （NGS） 结果、既往未接触共价 BTK 抑制剂（35 例患者）和缺少 BTK 停药原因（1 例患者）。在其余 245 例患者中，139 例在 Jaypirca 治疗期间出现 PD;另有 51 名患者随后被排除在分析之外，原因是在 PD 时或接近 PD 时缺少 NGS 数据。

通过NGS从其余患者中共获得88份配对的基线和进展外周血单核细胞（PBMC）样本。NGS 靶向 74 个外显子，包括 BTK、PLCG2 和 TP53。为了确定是否存在预先存在的 BTK 突变，使用更灵敏的程序对 79 个基线 PBMC 样本进行了重新测序。

在 88 名 PD 患者和纵向样本的最终研究人群中，中位年龄为 69 岁，36% 的患者为女性。关于ECOG体能状态，49%、47%和5%的患者得分分别为0、1和2，这意味着大多数参与者将在很少或没有帮助的情况下执行日常任务。

中位治疗时间为 16 个月，既往全身治疗的中位数为 4 线，既往共价 BTK 抑制剂的中位数为 1 个月。85%的患者因疾病进展而停止使用既往共价BTK抑制剂治疗。

“许多患者接受治疗超过24个月，其中六名患者在方案允许的情况下继续接受治疗，”布朗详细说明。

既往接受的共价BTK抑制剂包括Imbruvica（伊布替尼;90%）、Calquence（阿卡替尼;17%）和Brukinsa（泽布替尼;2%）;该人群的其他既往疗法包括化疗（85%）、抗CD20单克隆抗体（90%）、BCL-2抑制剂（48%）、PI3K抑制剂（24%）和CAR-T细胞疗法（9%）。

该亚组中 Jaypirca 的总体缓解率为 83%，包括 2 例完全缓解、63 例部分缓解 （PR） 和 8 例淋巴细胞增多的 PR。10 例患者病情稳定，5 例患者出现 PD。

Brown在演讲中指出：“这一队列的ORR……与整个队列的OR率相当，为82%。”。